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Compte-rendu - Séance du 04/07/2013

1. l Approbation du compte rendu de la commission du 16 mai 2013 En l absence d observation le compte rendu de la commission du 16 mai2013 est adopt unanimit des membres pr sents lI Retour d information des dossiers examin s par le CHMP lors des r unions de mai et juin 2013 pour information Provenge Pierre DEMOLIS voque le dossier Provenge produit de th rapie avanc e th rapie cellulaire Ce produit a t valu au niveau europ en par le CAT Committee for Advanced Therapies Le CAT doit instruire ce type de dossier en terminant son valuation par une appr ciation du rapport b n fice risque qui conduit pr coniser une AMM si ce rapport est positif Les dossiers sont ensuite soumis pour approbation au CHMP et celui ci a le pouvoir de d cision en cas de d saccord Il existe peu de produits suffisamment m rs en mati re de th rapie avanc e ce qui explique que les d cisions positives soient rares au sein du CAT pour de tels produits En ce qui concerne le Provenge le dossier tait pr sent par l Allemagne pays rapporteur et la France pays co rapporteur L indication de Provenge porte sur le traitement du cancer de la prostate m tastatique r sistant la castration asymptomatique ou peu symptomatique lorsque la chimioth rapie n est pas indiqu e Le premier m dicament ayant d montr un effet sur la survie pour ce type d indication tait le docetaxel Puis est venu le Cabasitaxel
2. l issue des tudes OCT1 et CHOC Cystadrops 0 55 Il est demand la commission si elle est favorable l utilisation de Cystadrops 0 55 en collyre dans le cadre d une ATU de cohorte pour les adultes et les enfants g s de plus de 2 ans dans le traitement des d p ts corn ens de cystine dans la cystinose Christophe DUGUET souhaite savoir si l obtention de ATU de cohorte remet en cause l utilisation de la pr paration hospitali re pour la centaine de patients trait s L valuateur de l ANSM confirme que tel est le cas pour des raisons r glementaires Christophe DUGUET demande si des tudes ont t faites sur le changement de concentrations qui passeraient de un cinq L valuateur de l ANSM pr cise qu il n existe que des tudes comparatives dans de tels cas de figure concernant des pr parations qui ne sont pas li es Cystadrops Christophe DUGUET remarque qu une centaine de patients actuellement stabilis s avec la pr paration de l AP HP vont changer de traitement car il y a une nouvelle ATU L valuateur de l ANSM pr cise que l tude CHOC permettra de suivre les patients qui sont pass s de la cyst amine AP HP Cystadrops Albert TRINH DUC s enquiert du statut juridique d une pr paration magistrale L valuateur de l ANSM pr cise que les pr parations hospitali res sont en tout cas suivies par l ANSM Claire GUY souhaite savoir si la composition en excipients est diff
3. vis du laboratoire Il a t d cid que la dur e de trois ans ne soit pas renouvelable afin de ne pas p renniser des dispositifs ayant une vocation temporaire Christophe DUGUET observe que selon le texte de loi la recommandation ne peut exc der trois ans Une nouvelle proc dure peut donc tre demand e avec une nouvelle recommandation sur la base de nouveaux l ments L valuateur de l ANSM suppose que les textes auront volu d ici trois ans Christophe DUGUET demande s il appartient la commission de trancher quant l opportunit d une convention ventuelle avec le laboratoire pour encadrer les prescriptions et ventuellement imposer certaines dispositions aux laboratoires L valuateur de l ANSM pr cise que le cadre de suivi sera formalis dans le protocole La convention qui n est pas obligatoire a plut t vocation pr ciser les responsabilit s de chacun notamment pour le suivi de la RTU Christophe DUGUET note que selon les textes la convention pr cise les modalit s de suivi des patients et de recueil d information C cile DELVAL pr cise que le protocole de suivi encadre le type de patient et les modalit s de suivi par le prescripteur La convention lie l ANSM aux laboratoires L Agence a le pouvoir d imposer le protocole dans une vision d encadrement du risque La convention est pass e en tant que de besoin Ainsi l ANSM n aura pas attendre une ventuelle convention pour encadrer la
4. avoir t essay es sans succ s au pr alable Florent PERIN DUREAU le confirme Les patients doivent avoir b n fici des traitements disponibles et avoir constat l absence d efficacit du traitement ou souffert d un effet ind sirable Claire GUY observe que selon les donn es de la CNAM telle n est pas la r alit Florent PERIN DUREAU pr cise que les donn es de la CNAM ne portent que sur les cinq ann es pr c dentes ce qui laisse une incertitude sur les ann es ant rieures Pour autant il semble en effet qu un nombre important de patients re oivent le baclof ne en premi re intention Albert TRINH DUC souligne que la notion de prise en charge globale doit aussi tre ajout e il y a l une condition obligatoire de r ussite manifestement selon les experts Florent PERIN DUREAU pr cise que cet aspect figurera lavenir dans tous les RCP des m dicaments agissant sur le syst me nerveux central Il ajoute que le suivi psycho social sera assur ou mis en place par le m decin traitant c est une des raisons pour qu il soit maintenu en premi re ligne face au patient La commission rend un avis favorable l unanimit des membres pr sents pour les indications propos es dans le cadre de la Recommandation temporaire d utilisation de baclof ne dans le sevrage alcoolique Aide au maintien de l abstinence apr s sevrage chez les patients d pendants l alcool et en chec des autres traitements disp
5. decine et sera peut tre plus enclin accepter d autres modes de prise en charge propos s par le m decin Il semblait souhaitable au total d entrer dans ce type de prescription Jean Michel DELILE indique par ailleurs tre vice pr sident de la f d ration Addiction qui regroupe la majorit des CSAPA en France Apr s une premi re prise de position favorable au baclof ne de cette f d ration il est apparu logique de demander aux autorit s de sant notamment l ANSM de faire voluer les choses sur des bases rationnelles Les praticiens demandaient alors ce qui est d sormais permis travers les RTU Sur le plan des prescriptions les patients qui se sont rendus dans les centres souffraient souvent de probl mes anciens de d pendance avec parfois des comorbidit s et souvent aussi lorsqu il y avait eu un refus de prescription de la part du m decin g n raliste Un protocole de soin a alors t mis en place en coordination avec le d partement d addictologie de l h pital Charles Perrens qui pr voit une augmentation de dose de 15 mg semaine avec deux plafonds l effet attendu et l intol rance notamment par rapport aux probl mes de somnolence Parmi la quarantaine de patients suivis la grande majorit signalent des b n fices En termes d abstinence et de diminution de la consommation y compris des doses relativement faibles des am liorations sont constat es En accroissant les doses les comportements con
6. rente entre le produit de l ATU et la pr paration hospitali re L valuateur de l ANSM le confirme La pr paration labor e par l AP HP est beaucoup plus liquide L valuation gal nique n a pas encore t men e Michel BIOUR rappelle que la majorit des effets ind sirables sont li s la pr sence de benzalkonium Il serait donc int ressant de savoir si la pr paration de l AP HP contient ce produit Il note qu il s agit d un conditionnement multidoses alors qu en ophtalmologie l utilisation de conditionnements monodoses est privil gi e ce qui vite l utilisation de benzalkonium Cet excipient entraine des r actions allergiques les patients vont prendre le produit pendant des ann es il y a un risque de perte de chance Pour AMM ce serait int ressant que ce soit une monodose L valuateur de l ANSM signale que le laboratoire a d but une recherche gal nique afin de rendre le chlorhydrate de cyst amine plus visqueux Avec un collyre il faudrait administrer quasiment une goutte par heure pour avoir un traitement efficace Le conditionnement monodose pourra tre envisag une fois que le produit sera stable Albert TRINH DUC souhaite savoir pourquoi l Agence a accept que l tude CHOC soit men e en ouvert Florent PERIN DUREAU explique que tous les patients taient trait s par cyst amine une tude men e en double aveugle aurait t inutile Michel BIOUR pr cise qu il s agit d une d marche
7. DEMOLIS pr cise que le prix d un tel traitement est extr mement lev Le nombre de patients trait s aux Etats Unis est d ailleurs tr s faible Albert TRINH DUC estime que de nombreux patients pourraient tre trait s par un tel produit en France s il tait pris en charge par l Assurance maladie Pierre DEMOLIS ne sait pas s il sera pris en charge La HAS pourrait se montrer r serv e sur ce point la lecture des rapports disponibles 3 Remsima Pierre DEMOLIS voque ensuite le dossier du Remsima biosimilaire de Remicade Il s agit du premier anticorps monoclonal biosimilaire Dans la mesure o il s agit d un m dicament biologique ce n est pas un g n rique et des diff rences existent n cessairement entre Remicade et son biosimilaire Remsima Si les m canismes d action la pharmacodynamique la pharmacocin tique et quelques tudes cliniques sont assez convaincants pour laisser penser que les diff rences sont minimes une r ponse positive n est pas exclue pour autant Une tude clinique comparative contre princeps est demand e Son objectif est de d montrer que sur un crit re de jugement tr s sensible aux diff rences on n observe pas de diff rence contributive entre les deux mol cules Une fois ce r sultat obtenu pour une indication toutes les indications du princeps doivent tre autoris es pour le biosimilaire En l esp ce les m canismes d action diff raient quelque peu La cytotoxicit direc
8. L acide cholique exog ne est absorb au niveau intestinal entre dans le cycle ent roh patique o il entre en comp tition avec la synth se d acide cholique endog ne Par un ph nom ne de feed back cela entra ne une augmentation de la synth se des m tabolites pr curseurs qui sont h patotoxiques Un dossier bibliographique montre l int r t de l acide cholique exog ne La mol cule n est enregistr e dans aucun pays Une demande d AMM centralis e europ enne a t d pos e en mars 2012 au plan europ en Le m dicament est orphelin depuis d cembre 2011 Il fait l objet d une mise disposition exceptionnelle dans plusieurs pays notamment le Royaume Uni et les Pays Bas En France c est un autre acide cholique qui est mis disposition dans le cadre d ATU nominatives Il existe deux tudes sur cette mol cule dont une tude observationnelle conduite aux Etats Unis Il s agit d une compilation de cas de patients qui n ont pas t trait s selon les m mes modalit s ni les m mes crit res d valuation aux m mes temps Une inspection a t conduite dans le cadre du dossier europ en et met en vidence de nombreuses insuffisances Seuls 57 des 82 patients inclus dans cette tude sont valuables avec un ratio de 3 hommes pour 2 femmes 30 des anomalies concernent une seule enzyme 36 hydroxy A5 C27 st ro de oxydor ductase Deux tiers des patients ont moins de deux ans Une autre tude compare la forme histori
9. augmentation de 37 du nombre de bo tes entre 2011 et 2012 En quantit les volumes de baclof ne ont eux doubl entre 2006 et 2012 Compte tenu de ces l ments la CNAMTS a analys les donn es Il s agissait de regarder chez les patients consommant du baclof ne lesquels avaient des indications neurologiques et dans la d pendance l alcool A partir des donn es de remboursement la CNAM a op r une s lection des personnes ayant eu au moins deux remboursements de baclof ne dans une p riode de 6 mois parmi eux ont t s lectionn s les patients qui ont d marr un traitement entre 2007 et 2012 sans trace de remboursement l ann e pr c dente Un algorithme a ensuite t construit reliant les donn es du SNIIRAM base de donn es anonyme qui contient les remboursements de tous les r gimes d assurance maladie en France avec les patients consommant du baclof ne d autres m dicaments utilis s dans le traitement de la d pendance l alcool acamprosate disulfiram les affections de longue dur e l utilisation d un fauteuil roulant et les sp cialit s prescrites Ces donn es ont t crois es avec les donn es du PMSI hospitalisations en lien avec une affection neurologique ou une d pendance l alcool Il appara t que 111 000 patients ont d but un traitement par baclof ne entre 2007 et 2012 L algorithme montre que le motif alcoolique repr sente pour la France enti re 45 4 des cas 50 000
10. ce m dicament est potentiellement h patotoxique Le point 4 4 pr voit une surveillance mais celle ci n a pas de sens en l absence de valeur basale des transaminases et des CPK lesquels peuvent augmenter dans un cadre spastique Il est donc important de conna tre les valeurs basales de l activit s rique des ALAT des ASAT et des CPK Il est par ailleurs indiqu que le traitement par Sirdalud doit tre arr t si les taux s riques des ALAT ou des ASAT se maintiennent plus de trois fois la limite la normale sans qu il ne soit indiqu pendant combien de temps la stabilit de ce taux doit tre observ e Il ajoute que dans le cas o cela se maintient pendant plus d un mois il faut arr ter L valuateur de l ANSM convient de la possibilit de demander cette pr cision la firme Albert TRINH DUC demande si l indication dans les autres pays europ ens est la m me que pour PATU L valuateur de lANSM r pond par la n gative dans les autres pays l indication est celle revendiqu e par la firme c est dire la spasticit due des troubles neurologiques Dans certains pays il y a aussi la douleur musculaire faisant suite des probl mes rhumatologiques Albert TRINH DUC note que si le produit obtient une AMM en proc dure de reconnaissance mutuelle il pourra tre prescrit en premi re ligne L valuateur de l ANSM pr cise que s agissant d un produit ancien les indications sont tr s variables
11. cision ce sujet Albert TRINH DUC demande si le praticien aura une case cocher dans le dossier d ATU de cohorte pour pr ciser que le m dicament est prescrit apr s l chec de tel ou tel myorelaxant Willy ROZENBAUM rappelle qu il s agirait d un dispositif d claratif face auquel il ne faut pas tre na f C cile DELVAL pr cise n anmoins qu il est pr vu de relever les traitements ant rieurs Michel BIOUR demande si la notion de toxicomanie avec le produit peut avoir un impact sur l ATU Florent PERIN DUREAU pr cise que tel n est pas le cas pour ATU de cohorte qui correspond une prescription encadr e Pour les m dicaments agissant sur le syst me nerveux central et notamment pour les d contracturants musculaires au sens large Le suivi d addictovigilance est syst matiquement associ Albert TRINH DUC s interroge sur les raisons qui ont conduit le laboratoire attendre si longtemps pour d poser une demande d ATU de cohorte Florent PERIN DUREAU pr cise que le dossier a t d pos la demande de ANSM La Commission est favorable l unanimit des membres pr sents l utilisation de Sirdalud tizanidine dans le traitement de la spasticit due des troubles neurologiques dans le cadre d une Autorisation temporaire d utilisation ATU de cohorte sous r serve des ajouts suivants dans le protocole d utilisation th rapeutique et de recueil d informations un dosage des enzymes h patiq
12. dans le cas d une maladie orpheline pour laquelle il existe un besoin clairement mis en vidence Cependant un certain nombre d l ments peuvent inciter le laboratoire se diriger dans cette voie en d pit d un nombre tr s limit de patients la l gislation europ enne permet aux laboratoires dans le cas de m dicaments orphelins d acc der des aides financi res des avis scientifiques gratuits avec une exclusivit d s lors que le laboratoire obtient une indication orpheline En outre trois ans de RTU repr sentent trois ans d un usage bien tabli ce qui peut tre int ressant pour le laboratoire Willy ROZENBAUM indique travailler dans un h pital qui abrite le centre le plus dense pour la maladie de Castleman Les praticiens sont favorables la RTU Il ajoute que l exclusion des patients HHV8 et VIH n est pas clairement pr cis e dans le protocole Le statut des patients vis vis de ces infections est indiqu dans la fiche d inclusion sans autre d tail sur la marche suivre Pierre DEMOLIS en convient Willy ROZENBAUM observe galement qu aucune pr cision n est fournie quant la fa on d identifier les patients atteints de tuberculose patients qui doivent tre exclus de la RTU L aussi une pr cision para t n cessaire Les tests immunologiques ne vont pas fonctionner une radio pulmonaire peut notamment tre pr conis e Un valuateur de l ANSM pr cise qu il pourrait tre indiqu dans le
13. de jugement de l essai tant atteint les patients vivent leur destin Ils pouvaient ainsi dans le groupe placebo recevoir ce qu il restait des cellules dress es et un simili Provenge ce qui leur permettait d avoir acc s ce traitement en plus de tout ce qui tait disponible pour traiter le cancer de la prostate essentiellement le docetaxel l poque D autres petites tudes ont montr qu il ne se passait rien en survie sans progression La tumeur ne bougeait pas En revanche dans les deux tudes de petite taille d crites il semble qu un effet sur la survie ait t constat L industriel l a expliqu en indiquant que la r action immunologique qui explique l action de ce produit est un ph nom ne long Le patient progresse ainsi avant d avoir eu le temps de mettre en marche son m canisme d action Le laboratoire a alors d cid de transformer son essai qui est devenu un essai de survie globale L essai n tait toutefois pas fait pour cela puisqu il importe que les patients restent comparables strictement jusqu mesure du crit re de jugement la fin de l essai au d c s du patient ici Or en l esp ce les patients du groupe placebo ont re u le traitement de secours tandis que les autres du groupe intervention ne lont pas re u ce qui introduit un d calage En termes de survie sans progression aucune diff rence n est apparue En termes de survie globale un b n fice de 4 mois stat
14. de l ANSM pr cise qu il n existe aucune contre indication juridique la coexistence d une ATU de cohorte pour Cholbam et d ATU nominatives pour Orphacol Le bon sens plaiderait pour l accord d ATU nominatives avec Orphacol en cas de perte de chance pour le patient avec Cholbam Orphacol n a plus d obstacle son AMM et les ATU nominatives seront sans doute peu nombreuses Le cas voqu pourrait donc se faire jour sous peu Christophe DUGUET en d duit que l ATU de cohorte risque de tomber L valuateur de l ANSM le confirme puisque ATU de cohorte ne peut tre obtenue qu en l absence d alternative dans le cadre d une AMM Willy ROZENBAUM note que visiblement ce dossier a t d pos pour des raisons de comp tition La Commission est favorable par 10 voix pour et 3 abstentions l utilisation de Cholbam acide cholique dans le cadre d une Autorisation temporaire d utilisation ATU de cohorte dans le traitement chronique des troubles cong nitaux de la synth se des acides biliaires primaires r pondant au traitement par l acide cholique d s le premier mois de vie chez les nourrissons et jusqu l ge adulte incluant les patients pr sentant un d ficit en e _3B hydroxy A C st ro de oxydor ductase galement appel d ficit en 38 hydroxy A st ro de C 7 d shydrog nase isom rase ou 3 HSD ou HSD3 7 e _A 3 oxost ro de 5B r ductase galement appel A 3 oxo R ou AKR1
15. de la Commission David MORELLE chef du p le coordination conseil et commissions STRAT Corinne CHARDAVOINE gestionnaire secr tariat des commissions STRAT Patricia ESTRELLA gestionnaire secr tariat des commissions STRAT Magali RODDE coordinatrice secr tariat des commissions STRAT Experts auditionn s pour le dossier BACLOFENE Mireille BECCHIO m decin g n raliste t l phone R gis BORDET CEIP de Lille Jean Michel DELILLE psychiatre Bordeaux Michel MALLARET CRPV de Grenoble Alain WEILL CNAM TS Participants Anne Marie CALLENS Direction des m dicaments en neurologie psychiatrie antalgie rnumatologie pneumologie ORL ophtalmologie stup fiants Tiphaine CANNARELLI Direction de la communication C cile DOP Direction des m dicaments anti infectieux en h pato gastroent rologie dermatologie et des maladies m taboliques rares Jean GARDETTE Direction de l valuation Jean Claude GHISLAIN Direction de la strat gie et des affaires internationales DSAI Adrien INOUBLI Direction des m dicaments en neurologie psychiatrie antalgie rhumatologie pneumologie ORL ophtalmologie stup fiants Liliana KAPETANOVIC Direction de l valuation Pascale MAISONNEUVE Direction des m dicaments anti infectieux en h pato gastroent rologie dermatologie et des maladies m taboliques rares Emilie MONZON Direction des m dicaments en neurologie psychiatrie antalgie rhumatologie pneumologie ORL o
16. de surveillance ni l ANSM n ont jug bon de modifier le protocole de l essai sur ce point pour des raisons de s curit Willy ROZENBAUM observe que 90 des patients re oivent moins de 180 mg jour dans la pratique Christophe DUGUET s interroge sur l opportunit de fixer un seuil dans la mesure o les patients atteignant des doses lev es r duisent de leur propre chef Albert TRINH DUC propose de fixer 200 mg jour la posologie maximale en attendant les r sultats de l tude Bacloville et modifier si n cessaire Martine TEBACHER ALT observe que selon les deux rapports de pharmacovigilance la dose m diane de survenue des effets ind sirables est de 120 mg jour pour une moyenne situ e 140 mg jour 33 Sur la posologie maximum par jour la commission a rendu l avis suivant 200 mg jour 6 voix pas de dose maximum 2 voix 1 abstention La commission rend donc un avis favorable pour la posologie maximum de 200mg jour S agissant des modalit s de suivi Jean Beno t CHENIQUE s interroge quant la pertinence des entretiens t l phoniques pr vus 7 jours 14 jours etc Il consid re qu une telle modalit ne serait pas applicable en pratique par les m decins g n ralistes Florent PERIN DUREAU pr cise que cette modalit a t d crite et semble donner de bons r sultats Il n avait pas d argument pour carter a priori cette modalit de suivi Christophe DUGUET ne se dit pas certain qu il soit possible
17. de tonus somnolence conduisent par ailleurs d conseiller la conduite automobile la pratique du v lo et toute activit professionnelle qui pourrait pr senter un danger du fait de ces effets possibles Enfin une contre indication semble devoir tre nonc e en cas de consommation de tout autre m dicament agissant sur le syst me nerveux central antid presseurs et benzodiaz pines Engagements du prescripteur La RTU est initi e pour encadrer cette utilisation et accompagner la pratique du prescripteur Outre les obligations d ontologiques et r glementaires au minimum similaires celles en vigueur pour tout m dicament autoris respect des indications contre indications pr cautions d emploi et conditions de d livrance signalement de tout effet ind sirable grave ou non au CRPV de rattachement les obligations du prescripteur porteraient sur le recueil de donn es concernant lui m me le patient caract ristiques comorbidit s et un suivi Celui ci porterait sur l efficacit du traitement d une part sur les conditions de tol rance et de s curit d autre part Ceci conduit l Agence retenir le principe d un recueil de type registre Enfin le patient n aura subir aucun examen ou suivi suppl mentaire au regard d une prise en charge courante et habituelle Engagements de l ANSM Convention avec les laboratoires 25 En ce qui concerne les principes de la convention que PANSM passera avec les
18. en mars 2011 la mise en place d un suivi national de pharmacovigilance Par ailleurs plusieurs points d information ont t mis en ligne sur le site de l ANSM En d cembre 2012 les donn es de vente tant inqui tantes l ANSM s est auto saisie et a d but l instruction d une Recommandation Temporaire d Utilisation RTU du baclof ne dans les indications suivantes e aide au maintien de l abstinence apr s sevrage chez les patients d pendants l alcool et en chec des autres traitements disponibles e r duction majeure de la consommation d alcool jusqu un niveau faible de consommation telle que d finie par l OMS chez des patients alcoolo d pendants haut risque et en cas d chec des traitements disponibles Etudes cliniques Parmi les tudes cliniques d efficacit randomis es conduites depuis 2002 on recense trois tudes tr s positives avec un taux d efficacit variant de 60 70 Une tude a conclu l absence de diff rence significative entre le baclof ne et le placebo Les posologies taient relativement faibles 30 60 mg jour dans les tudes positives et 30 mg jour dans l tude n gative 23 En France deux essais cliniques fortement encourag s par l ANSM sont en cours il s agit de l tude Alpadir du laboratoire Ethypharm et de l tude Bacloville de l AP HP A l chelle mondiale une autre tude vient de d buter aux Pays Bas Il appara t que les deux promoteurs des
19. individuelle pour ce type de m dicament On ne raisonne pas de la m me fa on que pour une d marche populationnelle Christophe DUGUET rappelle que ATU de cohorte doit permettre un acc s pr coce des patients un m dicament pour viter toute perte de chance Il faut donc estimer la perte de chance en l absence d ATU de cohorte L valuateur de l ANSM souligne que la perte de chance peut aussi s appr cier en termes de qualit de vie L instillation d une goutte 4 fois par jour dans chaque il est assez compliqu e en particulier pour des enfants Florent PERIN DUREAU ajoute que du fait de ces caract ristiques on a pu observer une mauvaise observance du traitement en raison d une instillation trop peu fr quente chez les enfants mais aussi chez les adultes L valuateur de l ANSM ajoute que la concentration de la pr paration de l AP HP 0 1 est bien inf rieure celle utilis e dans d autres Pays sup rieure 0 5 Willy ROZENBAUM demande ce qui explique la restriction envisag e pour des enfants d un ge inf rieur 2 ans L valuateur de l ANSM pr cise qu il n existe pas de donn es pour cet ge en l tat actuel Le diagnostic de la maladie intervient g n ralement autour de 18 mois Florent PERIN DUREAU ajoute que cette ATU de cohorte propose d j une extension aux enfants g s de 2 6 ans pour les enfants de moins de 2 ans une ATU nominative peut tre envisag e La Commiss
20. la survie globale n est plus comparable Willy ROZENBAUM se dit assez convaincu par l argumentaire propos Le fait de redonner du produit dans un second temps modifie compl tement les crit res d valuation de l essai On voit ais ment les biais qui peuvent exister dans l interpr tation des r sultats Il faudrait analyser plus finement le dossier pour appr cier l impact potentiel du retard dans l administration du traitement alternatif Pierre DEMOLIS confirme que des donn es existent ce sujet L hypoth se consistant affirmer que toute la diff rence est expliqu e par le retard dans la d livrance du docetaxel ne para t pas s rieuse Le fait d avoir re u du docetaxel un peu plus tard et un peu moins souvent conduirait un cart de survie de 6 semaines En transposant cet cart dans l intervalle de confiance on perd le caract re significatif de l tude Il semblait difficile de juger acceptable cette incertitude pour une maladie qui n a rien d une maladie orpheline Willy ROZENBAUM souhaite savoir comment se d roulera la proc dure d AMM pour cette pr paration Pierre DEMOLIS pr cise que lorsque la Commission europ enne aura rendu sa d cision le titulaire de AMM pourra proposer de fabriquer partir des antig nes prostatiques du patient le produit n cessaire son immunoth rapie La fabrication de ce traitement qui sera administr une fois pour toutes dans la vie du patient sera complexe Pierre
21. laboratoires la structure de recueil des donn es supposera de d finir son organisation logistique et son financement L autorisation de la CNIL devra tre obtenue En compl ment du suivi classique de pharmacovigilance qui sera assur par le CRPV de Grenoble l accent sera mis sur une synth se trimestrielle des donn es de tol rance et de s curit Un suivi prospectif de pharmaco pid miologie en termes de tol rance et d efficacit sera galement n cessaire avec une collaboration avec la CNAMTS en se fondant principalement sur les hospitalisations faisant suite aux effets ind sirables graves notamment neurologiques psychiatriques h patologiques Dans un deuxi me temps les donn es seront crois es avec celles de l Inserm sur les causes de mortalit et de causes d accidents de la circulation L objectif serait la d livrance et la mise en place op rationnelle de la RTU l automne 2013 L avis demand la commission ne porte pas sur l opportunit d une RTU mais sur les principes qui structureront celle ci avec plusieurs points essentiels pass s en revue au cours de l expos indications contre indications et pr cautions d emploi conditions de prescription et de d livrance dur e les conditions de primo prescriptions la n cessit d un deuxi me avis et quel moment la posologie 2 avis et maximum les engagements du prescripteur et de l ANSM Au cours de ces trois ann es la RTU pourra t
22. patients tandis que le motif neurologique repr sente 42 2 des patients 47000 patients 12 3 des patients soit 13 807 patients n ont pu tre class s Ces donn es ne concernent que le r gime g n ral et pas la mutualit sociale agricole et le r gime des travailleurs ind pendants La courbe d incidence selon le motif de consommation met en vidence une situation tr s stable entre 2007 et 2012 pour la neurologie A l inverse cette courbe conna t pour la prise en charge de l alcoolisme une forte hausse en octobre 2008 ce qui correspond la publication de l ouvrage Le dernier verre du Dr Olivier Ameisen Un recul du nombre de nouveaux patients est observ en 2011 peut tre suite la mise en garde de l ANSM en juin 2011 sur l utilisation hors AMM du baclof ne dans l alcoolo d pendance Enfin un nouveau pic beaucoup plus fort que le premier appara t en avril 2012 moment de la publication d un point d information de PANSM sur le baclof ne peut tre plus permissif La m diane de la consommation de baclof ne se situe aux alentours de 50 ans Pour les patients consid r s comme d pendants l alcool dans l algorithme 60 avaient b n fici au moins une fois au cours des cinq ann es pr c dentes d acamprosate de naltrexone ou de 22 disulfiram 32 des patients ayant d but un traitement de baclof ne en 2012 avaient pris l un de ces produits au cours de l ann e pr c dente L
23. patients de prescripteurs et de suivi pour lesquels une alternative m dicamenteuse existante est appropri e ou non Albert TRINH DUC consid re qu une r ponse n est pas appropri e en cas d chec th rapeutique C cile DELVAL observe que tel est le cas des deux dossiers qui seront pr sent s ce jour H l ne POLLARD demande qui analysera la fiche de suivi C cile DELVAL indique que ces l ments doivent tre d finis par la convention Willy ROZENBAUM pr cise que ces l ments seront tablis en principe par le laboratoire et valid s ensuite par l Agence Michel BIOUR ajoute qu un centre de pharmacovigilance pourra tre d sign afin de suivre les effets ind sirables Roactemra Pierre DEMOLIS indique que le Roactemra tocilizumab est utilis pour traiter la polyarthrite rhumato de Il s agit ici de son utilisation dans la prise en charge de la maladie de Castelman dont la pr valence estim e est de l ordre de un pour un million d habitants La maladie de Castelman est une maladie h matologique qui est un syndrome lympho prolif ratif peu malin pr sentant des formes localis es g n ralement asymptomatiques sauf lorsqu elles prennent une place importante avec des localisations abdominales le plus souvent parfois p riph riques et rarement m diastinales Environ la moiti des patients ont d embl e une maladie diffuse auquel cas ils pr sentent souvent notamment des sympt mes de fatigue de fi vre Les
24. patients atteints sont en large partie suivis dans des centres de r f rence Tocilizumab est un anticorps monoclonal humanis anti r cepteurs membranaire et soluble de l interleukine 6 IL 6 Il est utilis dans les polyarthrites rhumato des PR dans l arthrite juv nile idiopathique syst mique AJIs et dans l arthrite juv nile idiopathique polyarticulaire AJIp La posologie est dans la PR et dans l AJIp de 8 mg kg administr une fois toutes les 4 semaines Dans l AJISs elle est de 8 mg kg toutes les 2 semaines Le tocilizumab fait l objet d un Plan de gestion de risque europ en PGR ainsi que d un suivi national de pharmacovigilance notamment en ce qui concerne les infections graves complications de diverticulite hypersensibilit transaminases h patiques param tres lipidiques diminution des plaquettes et P Neutrophiles La surveillance sp cifique a t recommand e dans le cadre de PAMM europ enne avec des outils de minimisation du risque et notamment une carte patient qui est pr vue La maladie de Castleman peut survenir de fa on autonome sans que ses causes soient alors clairement identifiables Elle peut galement tre associ e une infection par le virus HHV8 Sarcome de Kaposi au cours de l infection par le VIH auquel cas le principe actif du Roactemra n est d aucune utilit Dans les autres cas jusqu pr sent en cas de forme diss min e il n existait pas de traitement st
25. plus qu un certain nombre de param tres r flexes quilibres vont se d grader avec l ge Michel BIOUR observe qu il n existe aucune donn e de b n fice chez les patients g s On ne peut donc pr sumer un rapport b n fice risque favorable En outre les sujets g s pr sentent une barri re h mato m ning e moins s lective pour les produits agissant sur le syst me nerveux central C cile DELVAL rappelle qu il s agit d un protocole pour encadrer l utilisation hors AMM elle pr conise de ne pas trop restreindre le champ d utilisation de la RTU qui risquerait d encourager une utilisation en dehors du protocole Christophe DUGUET indique qu il ny a pas de donn es mais que c est pratiqu la RTU peut ainsi permettre d obtenir des donn es sur le rapport b n fice risque La prescription continuera quoi qu il arrive Martine TEBACHER ALT demande si les param tres de la RTU sont r visables par exemple dans un an Florent PERIN DUREAU confirme que la possibilit permanente de modifier les conditions de prescription et de d livrance la posologie et les contre indications du produit dans le cadre de la RTU Christophe DUGUET souligne qu il ne faut pas faire de la RTU une AMM bis on reste dans une pratique d encadrement du hors AMM La loi indique clairement la n cessit de formaliser l information du patient afin que celui ci soit inform du cadre de la RTU et le cas ch ant de l absence de donn e
26. plus toxique et probablement plus efficace suivi par d autres traitements Le dossier reposait sur un essai pivot contr l contre placebo m me si la notion de placebo se discute ici Les patients taient randomis s en deux groupes Un groupe recevait Sipuleucel test c est dire Provenge L autre groupe n en recevait pas et au lieu de recevoir un placebo recevait des leucaph r ses Il s agit d un traitement consistant prendre des antig nes de la prostate du patient pour les incuber en pr sence de leucocytes pr lev s sur le patient au pr alable dans le but de dresser les cellules dendritiques qui doivent se faire les messagers d une r action immune face au cancer de la prostate de fa on sp cifique sa tumeur Le Provenge est ainsi labor sur mesure pour chaque patient ce qui passe par des leucaph r ses et la r administration de cellules dress es Des proc dures fant mes ont t conduites dans le groupe contr le en donnant aux patients des cellules qui n avaient pas t dress es Des stocks de cellules dress es contre les antig nes prostatiques ont n anmoins t conserv s permettant ventuellement de fabriquer un traitement de secours Cet essai avait t con u pour tudier la survie sans progression Il s agit de placer des patients aussi comparables que possible dans des conditions de double aveugle jusqu progression Une fois qu ils progressent le crit re
27. protocole qu en cas de tuberculose av r e le patient doit tre exclu Willy ROZENBAUM sugg re qu il soit indiqu que les patients doivent passer une radio pulmonaire m me s il ne s agit pas d un standard extr mement sensible Il signale aussi qu il faut pr voir un scanner thoraco abdominal ou une chographie de la rate les deux tant inutiles Enfin Willy ROZENBAUM identifie une question qui d passe ce seul protocole concernant la d claration des effets ind sirables Il ne s agit pas l d un protocole th rapeutique dans lequel les patients se conforment aux Bonnes pratiques cliniques BPC S agissant dune RTU on risque d observer une d claration dans laquelle l imputabilit de l effet attendu sera pr sum e mais on ne d clarera pas les effets non graves Pierre DEMOLIS observe que dans une RTU il existe en principe une forte pr somption de rapport b n fice risque positif Du coup il ne s agit plus d effectuer des investigations proches d un essai clinique il s agit plut t de rapporter les effets ind sirables comme cela est fait pour les m dicaments commercialis s D s lors placer sous un protocole le suivi de pharmacovigilance rapprocherait la RTU d un essai clinique ce qui semble viter dans le cadre sp cifique de la RTU Michel BIOUR souligne que sur le plan individuel il est particuli rement int ressant pour un centre de pharmacovigilance d tudier ce qui va entra ner la diminutio
28. que ce principe lui para t int ressant Quelques tudes observationnelles montreraient que le baclof ne pr sente un int r t afin de limiter l effet de craving secondaire c est dire lorsqu une premi re consommation ouvre la porte une consommation massive y compris chez des sujets plus jeunes Un autre aspect clinique int ressant a trait aux comorbidit s Plusieurs tudes laissent penser que le baclof ne est efficace au regard du craving au moment du sevrage au travers de son effet anxiolytique Or il existe souvent une corr lation entre la d pression et l anxi t ce qui pourrait conduire recommander de ne pas carter la d pression des indications accept es Jean Beno t CHENIQUE demande si l cart important dans les doses prescrites entre les m decins g n ralistes et les psychiatres s explique par un biais de recrutement ou par un biais intellectuel identifi Alain WEILL indique n avoir aucun l ment d explication sur ce point Jean Michel DELILE suppose que les psychiatres qui prescrivent ont une culture addictologique plus prononc e que la moyenne des psychiatres ce qui a pu les conduire s informer sur le baclof ne auquel cas ils auront not l int r t d une augmentation des doses St phane TELLEZ s enquiert des raisons de la chute de la consommation observ e fin 2012 Alain WEILL pr cise qu il ne s agit pas d une chute de la consommation mais d une diminution du nombre de nouvea
29. s agit de s ries de cas ou de donn es comparatives pr parations de cyst amine versus NaCl ou diff rentes concentrations de cyst amine Le probl me est que ces donn es pr sentaient des diff rences de concentration 0 1 0 55 et de posologie La diminution de la densit des cristaux de la douleur et une augmentation de l acuit visuelle s observent partir de 0 5 Deux r f rences bibliographiques sont particuli rement int ressantes car comportant un nombre important de patients tude de Gall sur 113 patients et une tude comparative sur 29 patients Pour Cystadrops l tude OCT1 de phases Il et Il men e sur 8 patients g s de plus de 7 ans avait pour objectif primaire l valuation de la tol rance de la forme gal nique de Cystadrops et pour objectif secondaire la d termination de la plus petite dose efficace avec la modification du nombre d instillations par jour Elle a d but en 2010 et pr voyait une valuation sur score IVCM In Vivo Confocal Microscopy qui mesure la densit corn enne des cristaux de cystine Les r sultats font appara tre une baisse du score IVCM total 3 mois et une stabilisation du score IVCM suivi tendu 5 ans La deuxi me tude CHOC est une tude comparative de phase III comparant Cystadrops et une pr paration de l AP HP de Cysteamine 0 1 Il s agit d une tude randomis e men e en ouvert sur 32 patients g s de plus de 2 ans 13 adultes dont 7 sous Cys
30. sur le plan r glementaire de rendre obligatoire une consultation sous forme t l phonique Florent PERIN DUREAU propose de pr voir une recommandation de consultation rapproch e lors de la phase d initiation du traitement et celle du plateau et de ne pas d passer 4 semaines La s ance est lev e 18 heures 35 34
31. 9 NS A R PUBLIQUE FRAN AISE Agence nationale de s curit du m dicament Pr des produits de sant Secr tariat des Commissions Commission valuation initiale du rapport entre les b n fices et les risques des produits de sant Compte rendu de la r union du 4 juillet 2013 PARTICIPANTS Membres de la Commission Gwena lle ALLAIN VEYRAC Michel BIOUR Jean Beno t CHENIQUE Isabelle DEBRIX Christophe DUGUET Christian FLAISSIER Claire Mme GUY Pierre Yves HATRON H l ne POLLARD Willy ROZENBAUM Martine TEBACHER ALT St phane TELLEZ Albert TRINH DUC Intervenants C cile DELVAL Direction de l valuation Pierre DEMOLIS Direction des m dicaments en oncologie h matologie immunologie n phrologie Nathalie DUMARCET Direction des m dicaments anti infectieux en h pato gastroent rologie dermatologie et des maladies m taboliques rares Augusto FERNANDEZ Direction des m dicaments en neurologie psychiatrie antalgie rhumatologie pneumologie ORL ophtalmologie stup fiants Sylvain GUEHO Direction des m dicaments en neurologie psychiatrie antalgie rhumatologie pneumologie ORL ophtalmologie stup fiants Annie LORENCE Direction de l valuation Marc MARTIN Direction des m dicaments en oncologie h matologie immunologie n phrologie Florent PERIN DUREAU Direction des m dicaments en neurologie psychiatrie antalgie rhumatologie pneumologie ORL ophtalmologie stup fiants Secr tariat
32. D1 e C 7 st rol hydroxylase ou xanthomatose c r brotendineuse CTX Sirdalud L valuateur de l ANSM indique qu il s agit dune demande d ATU de cohorte pour Sirdalud tizanidine myorelaxant d action centrale principalement au niveau de la moelle pini re Il est actuellement autoris dans 60 pays dont 19 de l Union europ enne Il est disponible en France depuis une quinzaine d ann es dans le cadre d ATU nominatives avec pour crit res l inefficacit ou l intol rance aux autres traitements antispastiques et l hyperspasticit r sistante de la scl rose en plaques A la demande de l ANSM la firme d pose une demande d ATU de cohorte dans lattente d une future proc dure de reconnaissance mutuelle L indication revendiqu e est le traitement de la spasticit due des troubles neurologiques Le dossier comporte dans sa partie clinique cinq tudes randomis es versus placebo ayant inclus au total 884 patients une dose allant jusqu 36 mg jour La dur e des tudes a vari de 6 12 semaines Les r sultats montrent une am lioration des patients concernant l chelle d Ashworth et le test de la pendule Les r sultats ont t variables du point de vue de l intensit des spasmes et du clonus Aucun effet n a t constat sur la force musculaire Le dossier comporte aussi 10 tudes randomis es versus comparateur qui sont plus anciennes 1970 1980 pour des patients atteints essentiellement par une s
33. RTU La commission a vocation r pondre des questions d ordre m thodologique dans le cadre du protocole de suivi qui est en cours d laboration ce qui constitue une premi re Les questions auxquelles r pond la convention sont d ordre conomique et organisationnel portail d enregistrement prise en charge des frais li s la RTU etc Il s agit par exemple de d terminer la r partition de la prise en charge financi re d outils tels qu un portail d enregistrement entre plusieurs laboratoires qui seraient concern s par une RTU Jean Beno t CHENIQUE demande si l Agence peut imposer un laboratoire le financement d coulant d une RTU et ce qu il advient en cas de refus du laboratoire C cile DELVAL pr cise que la RTU est un outil l gislatif qui place le laboratoire dans la responsabilit du hors AMM alors que celui ci relevait auparavant de la responsabilit du prescripteur Il para t difficile ce stade d envisager que le hors AMM se poursuive sans encadrement Isabelle DEBRIX demande si les RTU seront obligatoirement rembours es L valuateur de l ANSM pr cise qu une AMM n est pas n cessairement rembours e Il en est de m me ici Les seuls textes applicables la prise en charge en cas de RTU concernent ce jour les maladies rares pour lesquelles il est pr vu que la HAS d livre son avis C cile DELVAL ajoute que le mode d emploi du dispositif nouveau que constitue la RTU est en cour
34. a courbe de prescription moyenne trac e pour chaque type de prescripteur m decin hospitalier m decine g n rale psychiatrie neurologie autres sp cialit s indique une l g re hausse des doses moyennes entre 2009 et 2012 augmentation plus sensible pour les psychiatres surtout entre 2011 et 2012 Le graphique qui superpose ces courbes met principalement en vidence le niveau nettement plus lev des doses moyennes prescrites par les psychiatres par comparaison avec les m decins g n ralistes et les autres sp cialit s L essentiel des prescriptions incidentes porte depuis 2012 sur des pathologies li es une d pendance l alcool La carte de France des prescriptions montre aussi que certaines r gions prescrivent plus que d autres en particulier l Alsace le Sud est et la Corse Environ 16 000 17 000 patients ont initi un traitement de baclof ne en 2012 avec pour prescripteur initial un m decin g n raliste Il n est pas toujours facile d identifier le premier prescripteur La grande majorit des prescripteurs qui initient et renouvellent le traitement sont aujourd hui les m decins g n ralistes En 2012 environ 7000 m decins g n ralistes ont initi un traitement de baclof ne un peu moins de 3 traitements par m decin g n raliste En conclusion Alain WEILL indique qu au moins 50 000 personnes ont t prises en charge depuis 2008 pour une alcoolod pendance trait e au baclof ne dont 22 000 nouve
35. acer ce 2 avis Albert TRINH DUC note que selon les donn es de la CNAM les doses lev es sont prescrites par les psychiatres ce qui semble limiter le risque de prescription d une dose lev e par les m decins g n ralistes Florent PERIN DUREAU confirme et rappelle le t moignage de Mireille Becchio qui spontan ment a sollicit un 2 avis partir d un certain seuil Florent PERIN DUREAU pr cise que le choix soumis l Agence vise d partager deux valeurs seuil de d clenchement d un deuxi me avis m dical 120 mg jour correspond la dose laquelle 90 des patients qui doivent r pondre sont situ s valeur retenue dans l AMM actuelle 180 mg jour correspond la dose retenue dans l tude Alpadir laquelle repose sur les donn es publi es selon lesquelles 75 des patients r pondeurs le sont une dose inf rieure ou gale cette valeur Sur les modalit s de prescriptions la commission rend un avis favorable l unanimit des membres pr sents sur la prescription ouverte aux m decins g n ralistes avec un 2 avis recommand et obligatoire partir de la dose de 120 mg jour Quant la posologie maximale ventuellement recommander Florent PERIN DUREAU signale que la valeur de 300 mg jour n est prescrite que dans l essai Bacloville CAMTEA a fix une valeur seuil 200 mg Compte tenu des donn es de pharmacovigilance ni le dispositif de pharmacovigilance du promoteur ni le comit
36. andard Le plus souvent une poly chimioth rapie agressive tait pratiqu e Les preuves d efficacit reposent sur 3 tudes prospectives dont les r sultats sont d crits dans la litt rature En France trois patients taient trait s en 2010 pour la maladie de Castleman Il n existe pas d alternative th rapeutique appropri e Il est propos la commission de rendre un avis favorable pour une RTU dans le traitement des maladies de Castleman inflammatoires avec CRP lev e non associ es au virus HHV8 En termes de protocole de suivi la RTU succ de un Protocole temporaire de Traitement PTT Les patients peu nombreux sont actuellement tous pris en charge dans des centres de r f rence et bien suivis Le protocole pr voit d assurer le suivi et la surveillance des patients en termes d efficacit et de s curit L efficacit du traitement sera valu e par des examens cliniques radiologiques et biologiques dont les r sultats seront collig s sur des fiches de suivi suivant un calendrier pr d fini Sur le plan de la pharmacovigilance une d claration sera obligatoire aupr s des CRPV Des rapports de synth se seront labor s un an deux ans et la fin de la RTU Albert TRINH DUC souhaite conna tre la position du laboratoire Roche Pierre DEMOLIS pr cise que le laboratoire n a aucune opposition en ce qui concerne la RTU La question porte plut t sur le d p t d AMM Elle n est pas facile trancher
37. atre semaines pour la dur e totale du traitement para t raisonnable mais il est effectivement souhaitable que les patients reviennent voir plus fr quemment leur prescripteur en d but de traitement La mise en place d un registre parait galement indispensable notamment pour rep rer les effets ind sirables qui ne sont pas connus Jean Michel DELILE psychiatre sp cialis dans le domaine des addictions depuis 1986 signale qu il dirige des centres de soins en addictologie CSAPA dans le sud ouest de la France Historiquement les CSAPA taient des centres de soins en toxicomanie Travaillant depuis longtemps sur les drogues illicites Jean Michel DELILE travaille en troite liaison avec les chercheurs en neurobiologie de Bordeaux p le reconnu dans ce domaine parmi lesquels Jean Didier Vincent et Michel Le Moal auteur d un ouvrage de r f rence au niveau international Neurology of Addiction avec le Professeur Koob Celui ci avait contribu aux premi res tudes du baclof ne sur le rat Il avait ainsi attir de longue date l attention de Jean Michel Delile sur le baclof ne dont l int r t tait alors envisag pour le sevrage de la coca ne Le livre d Olivier Ameisen compte tenu de son impact m diatique a suscit une demande des patients l image de ce qui avait exist pr c demment pour le Temg sic On a alors observ une extension des prescriptions La question visait alors savoir comment r pondre cette demand
38. ause et AMM a re u un avis favorable Ill Annonce des conflits d int r t David MORELLE indique qu aucun lien d int r t important n a t identifi avant la s ance IV Dossiers th matiques IV 1 Demandes d autorisation temporaire d utilisation de cohorte ATU Cholbam L valuateur de l ANSM rappelle que les Autorisations temporaires d utilisation ATU concernent des m dicaments qui n ont pas d AMM en France L ATU de cohorte permet l encadrement des patients dans une cohorte avec un r sum des caract ristiques du produit une notice et un tiquetage valid s par l Agence Cela permet ainsi l acc s anticip des patients un produit en cours d valuation au plan europ en L indication revendiqu e par la firme dans le cadre de cette ATU est le traitement chronique des troubles cong nitaux de la synth se des acides biliaires primaires Neuf enzymes peuvent tre affect es par ces troubles La pathologie porte sur des d ficits cong nitaux de synth se des acides biliaires maladie m tabolique rare moins de 0 07 cas pour 10 000 habitants dans l Union europ enne Ce d ficit entra ne une accumulation de m tabolites de synth se des acides biliaires qui sont h patotoxiques Il en r sulte une cholestase puis une cirrhose pouvant d boucher sur une insuffisance h patique l tale La seule possibilit th rapeutique en l absence de traitement m dicamenteux est alors la transplantation h patique
39. brique 4 4 du RCP sur l intervalle QT para t l ger Par ailleurs le m dicament tant sans doute administr en 2 ligne elle souhaite savoir s il peut tre associ d autres m dicaments notamment le baclof ne dans la m me indication et si ce n est pas le cas s il faut le pr ciser Florent PERIN DUREAU pr cise qu a priori ce m dicament est prescrit en cas chec des traitements pr alables Cette pr cision peut cependant tre ajout e Willy ROZENBAUM indique que la contre indication avec la clonidine est signal e Albert TRINH DUC observe que la posologie moyenne selon le document relatif l valuation des 200 dossiers d ATU nominative avoisine 9 mg contre 25 ou 27 mg dans les tudes Il demande comment s explique le niveau tr s bas de posologie dans les ATU nominatives L valuateur de l ANSM pr cise que la posologie maximale tait de 36 mg dans les tudes La posologie s tablissait en moyenne 16 mg Albert TRINH DUC indique avoir consult le site de l association des patients porteurs de la scl rose en plaques Dans les forums les patients indiquent qu ils prenaient le Sirdalud en plus du baclof ne Claire GUY pr cise qu en ce qui concerne la clonidine il est mentionn dans la partie autres interactions et seulement d conseill d utiliser simultan ment la clonidine il n est pas pr cis qu il s agit d une contre indication Florent PERIN DUREAU convient d ajouter une pr
40. cl rose en plaques Les comparateurs choisis taient le baclof ne ou le diaz pam Les r sultats de ces tudes font appara tre une efficacit comparable entre les 2 produits Enfin une tude ouverte a port sur 47 patients pr sentant une spasticit post AVC et trait s pendant 18 semaines Elle a mis en vidence un r sultat favorable sur la spasticit une diminution de la douleur et une am lioration de la qualit de vie Sur le plan de la s curit des effets ind sirables transitoires et d intensit l g re mod r e ont t recens s Selon les donn es de pharmacovigilance issues de la base internationale entre 1983 et 2012 les 17 cas fran ais correspondent des patients trait s par Sirdalud dans le cadre d une ATU nominative On d nombre dans cette population 30 effets ind sirables dont 20 graves et 11 non list s parmi lesquels 2 d c s non imputables au Sirdalud Parmi les 11 effets ind sirables graves list s figurent un cas d h patite avec une imputabilit douteuse et d autres atteintes de la fonction h patique Le RCP pr voit une mise en garde avec une surveillance de la fonction h patique Compte tenu de ces donn es l ANSM propose la m me indication que celle de PATU nominative savoir le traitement de la spasticit due des troubles neurologiques d origine c r brale ou m dullaire apr s chec ou en cas d intol rance aux autres traitements antispastiques Michel BIOUR observe que
41. d hui des m decins g n ralistes 32 Jean Beno t CHENIQUE revient sur les donn es de la CNAMTS En France sur les 40 000 m decins g n ralistes en pratique environ 10 000 ont prescrit au moins une fois du baclof ne ce qui lui parait peu Certains g n ralistes s int ressent l addiction et d autres pas Albert TRINH DUC signale que ce traitement est prescrit en 2 ou 3 ligne il s agit donc de patients fragiles et complexes traiter un 2 avis lui parait ainsi n cessaire Willy ROZENBAUM souhaite savoir s il est possible que les plus fortes doses ne soient prescrites que par certains sp cialistes Florent PERIN DUREAU r pond que cela revient la question du 2 avis et au m decin qui l met psychiatre addictologue m decin g n raliste addictologue S agissant de la dose seuil qui n cessiterait un deuxi me avis Florent PERIN DUREAU note que la dose d pendance des effets ind sirables n appara t pas clairement dans les donn es disponibles si ce n est pour la somnolence Christophe DUGUET indique que la loi pr cise que le m decin doit motiver dans le dossier du patient sa d cision de prescrire un m dicament un patient dans le cadre d une RTU Peut tre est il possible d ajouter dans le suivi qu au del d une certaine dose il faut pr ciser la base d un second avis Florent PERIN DUREAU r pond que c est ce qui est propos Il parait important en effet de pouvoir tr
42. d un pays l autre La firme est en train de d terminer le pays qui sera r f rent pour la proc dure europ enne Il s agira sans doute de la Belgique qui a l indication la plus proche de l ATU de cohorte Florent PERIN DUREAU pr cise que des discussions sont engag es avec la firme pour que le choix du pays de r f rence permette d autoriser l indication souhait e au niveau europ en Christian FLAISSIER pensait qu il fallait arr ter le traitement partir du moment o l on voyait les enzymes d passer les valeurs basales Michel BIOUR pr cise que cela d pend du moment o survient l augmentation de l activit s rique En d but de traitement il s agit souvent d un effet transitoire et le traitement peut tre poursuivi en raison de m canismes d adaptation h patique au m dicament Si le traitement est arr t imm diatement il en r sulte une perte de chances pour le patient La difficult consiste trouver la bonne valeur seuil La seule valeur seuil bien valid e au niveau fran ais et europ en avec les antituberculeux est 5 N 5 fois la limite sup rieure de la normale Si cette valeur est d pass e il faut arr ter le traitement Martine TEBACHER ALT observe que la mol cule se fixe sur les m mes r cepteurs que la clonidine et peut tre serait il utile d ajouter que celle ci ne doit pas tre prise en m me temps m me s il s agit d un anti hypertenseur peu utilis De plus le libell de la ru
43. e avec le souci d viter un affrontement entre les sp cialistes et les autorit s sanitaires d une part et les patients d autre part L alliance th rapeutique constitue en effet le ressort essentiel de l avanc e du soin en addictologie quelles que soient les techniques utilis es par ailleurs Le baclof ne offrait un profil de s curit qui semblait acceptable dans un cadre d fini sous r serve notamment de l observation de paliers Une interrogation majeure a surgi compte tenu du niveau lev d attente des patients vis vis du baclof ne l espoir suscit par un produit per u comme la panac e pourrait d courager les patients de demander une prise en charge globale avec un accompagnement psychologique social etc cruciale en addictologie L exp rience montre en effet que l alliance th rapeutique constitue le facteur cl de r ussite de la prise en charge S il existe un fondement rationnel du traitement envisag et des conditions de s curit suffisantes la demande du patient facilitera consid rablement l avanc e vers une ventuelle prise en charge psycho sociale En d autres termes en cas d acceptation de la demande de prescription du patient il est permis d envisager sur la base de cette alliance une prise en charge globale par la suite sous r serve que le traitement donne des r sultats positifs S il s av re inefficace le patient aura tout de m me le sentiment de ne pas avoir t rejet par la m
44. e diminution de l acuit visuelle pouvant aller jusqu la c cit Il existe en traitement syst mique le Cystagon cyst amine mercaptamine en g lules de 50 et 150 mg qui a obtenu une AMM en 1997 dans le cadre d une proc dure centralis e Son indication est le traitement de la cystinose n phropathique confirm e La cyst amine r duit l accumulation de cystine dans certaines cellules leucocytes myocytes et h patocytes des patients atteints de cystinose n phropathique Si le traitement est commenc t t il retarde l apparition d une insuffisance r nale Il est pr cis en rubrique 4 4 du RCP de Cystagon que la cyst amine orale ne pr vient pas les d p ts oculaires de cristaux de cystine Il convient donc de poursuivre l usage de toute solution ophtalmique de cyst amine prescrite dans cette indication Du fait de l insuffisance de vascularisation corn enne un traitement local par collyre est n cessaire Il existe en France et en Europe diff rents collyres de cyst amine avec ou sans AMM En France environ 100 patients ont t trait s depuis 25 ans avec un collyre 0 1 de cyst amine chlorhydrate pr paration hospitali re de l AP HP En Europe les r glementations locales font que le produit est disponible sous forme de pr paration magistrale hospitali re ou autre diff rentes concentrations d un pays un autre Aux Etats Unis le Cystaran est disponible Il s agit d un collyre d une concent
45. e d bat autour de ce produit a pris un caract re pol mique Force est de constater que la rationalit scientifique a remis en cause l objectif unique de l abstinence ce qui conforte l int r t de m dicaments comme le baclof ne s ils permettent effectivement une diminution sensible des consommations dans des conditions acceptables de s curit et de tol rance Mireille BECCHIO fait part de son accord avec cette analyse Elle constate que le m me type de d bat existe vis vis du Subutex Elle pr cise qu il serait n cessaire d indiquer dans la RTU que la prise en charge doit tre r alis e par un m decin qui se sent apte adapter le traitement au cas par cas en fonction du patient et d assurer une prise en charge globale du patient Albert TRINH DUC souhaite savoir si les effets du produit sont proportionnels aux doses prises selon les donn es disponibles Michel MALLARET confirme qu il existe un effet de la dose sur la s dation La diminution des effets s datifs au cours du temps semble aussi indiquer une meilleure tol rance au fil du temps Le sevrage introduit par ailleurs des sympt mes tels que des hallucinations ou des troubles neurologiques qui peuvent tre importants ce qui justifie un suivi extr mement attentif des patients par eux m mes et par le m decin Albert TRINH DUC souligne que l appr ciation de l int r t du produit est rendue d autant plus complexe par la double indication qui peut conduire le pre
46. e la prise en charge habituelle des patients consid r s afin de ne pas introduire une intervention suppl mentaire qui transformerait la RTU en un essai clinique L valuateur de l ANSM ajoute qu il n y a pas d obligation des prescripteurs assurer ce suivi Mais la RTU permet de prescrire dans un cadre et ainsi d amoindrir leur responsabilit s ils souhaitent prescrire hors AMM Ils ont ainsi tout int r t remplir les fiches de suivi Christian FLAISSIER souhaite savoir de quelle mani re va s op rer le recrutement des patients et dans ce cas pour quelle raison le laboratoire ne d pose pas un dossier pour demander une extension d indication L valuateur de l ANSM r pond que souvent les pathologies concern es ne concernent qu un petit nombre de patients Le laboratoire dans ce cas ne souhaite pas financer de recherches Christophe DUGUET suppose que la commission doit se prononcer quant l absence d alternative m dicamenteuse appropri e Dans certains dossiers il sera peut tre difficile de consid rer que les alternatives m dicamenteuses ne sont pas appropri es Willy ROZENBAUM pr cise que ceci ne sera pas demand la commission L Agence consid re qu en termes de b n fice de sant publique il est plus int ressant de lancer une RTU et ainsi d encadrer l utilisation hors AMM de certains m dicaments C cile DELVAL ajoute que la commission aura n anmoins son mot dire quant aux types de
47. e profil de s curit du baclof ne hors AMM restait difficile tablir En avril 2013 les donn es 2012 ont t pr sent es en Comit technique de Pharmacovigilance CTPV Sur 263 patients 405 effets ind sirables ont t recens s dont 90 cas jug s graves et 170 non graves avec une part toujours majoritaire d effets neurologiques et psychiatriques Les premiers suivis de pharmacovigilance de l essai Bacloville portant sur 282 patients randomis s ont mis en lumi re apr s un an d inclusion quatre d c s y compris dans le groupe placebo Des hospitalisations faisant suite des chutes li es aux effets neurologiques de somnolence et de diminution de tonus postural ont aussi t constat es de m me que des effets ind sirables graves psychiatriques et neurologiques Ces constats confirment le caract re extr mement fragile de la population des patients trait s par le baclof ne avec une comorbidit forte Dans le cas de l tude CAMTEA de Lille 2012 portant sur 170 patients parmi les effets ind sirables constat s on d nombre 25 de cas graves et 75 de cas non graves La CNPV en 2012 et le CTPV en 2013 ont mis en avant l existence de signaux pr occupants et d une sous notification majeure Le CTPV s est prononc en faveur de la poursuite du suivi actif de pharmacovigilance et des essais cliniques la mise en place d autres tudes notamment sur les posologies fortes doses utilis es dans la d pe
48. e proposition th rapeutique Willy ROZENBAUM en d duit qu il s agit d une position de principe Florent PERIN DUREAU voit mal comment une agence de r gulation pourrait adopter un autre point de vue Jean Michel DELILE observe que cet argument li l absence ou l insuffisance de preuves est celui que les soci t s savantes ont brandi les premi res D autres arguments plus virulents exprimaient en r alit la crainte de voir les patients face ce qui est parfois pr sent comme un m dicament panac e perdre de vue que cette pathologie n cessite une prise en charge globale m dicale psychologique et sociale Il s agit presque d un argument en faveur de la mol cule Un autre argument construit par l histoire de la d pendance l alcool revient observer que d ventuels bons r sultats du baclof ne entreraient en contradiction frontale avec la conviction dominante parmi les associations et intervenants de la lutte contre l alcoolod pendance selon laquelle le seul r sultat souhaitable est l abstinence totale et d finitive Ces groupes ont souvent fond leurs pratiques et leur approche du probl me sur l exp rience de leurs membres autour du principe selon lequel une personne d pendante l alcoo l ne perd jamais ce statut et devient au mieux abstinente sans jamais pouvoir se consid rer comme gu rie Cette position tant difficilement conciliable avec certains r sultats attribu s au baclof ne l
49. e recommande une dose initiale faible 5 mg trois fois par jour avant une augmentation tr s progressive avec un palier de 5 10 mg jour par semaine jusque 100 mg jour puis un palier de 10 20 mg jour par semaine L objectif consiste obtenir une efficacit avant l apparition de signes d intol rance A partir d un certain seuil qu il faudra pr ciser un deuxi me avis semble envisager notamment au regard des donn es de s curit Il s agit aussi de favoriser une d cision coll giale afin d extraire le m decin d une solitude parfois pesante pour de telles d cisions La commission pourra dire si ce 24 deuxi me avis lui semble devoir tre obligatoire ou seulement recommand Ce seuil de d clenchement d un deuxi me avis pourrait par exemple tre fix au niveau de prescription retenu dans l AMM actuelle 120 mg jour ou au niveau de 180 mg jour posologie cible de l tude Alpadir Une autre question porte sur l opportunit de d finition d une dose maximale auquel cas il conviendra de pr ciser son niveau 200 mg jour comme dans CAMTEA ou 300 mg jour comme dans l essai Bacloville sachant que certains patients sont mont s jusqu 400mg jour S agissant de la d croissance et de l arr t ventuel du traitement en raison de son inefficacit ou d une intol rance l Agence recommande une d croissance progressive compte tenu des risques neurologique et psychiatriques lev s en cas de sevrage brutal L A
50. el C est un sujet important pour l Agence qui a pour objectif d adopter une approche aussi rationnelle m dicale et scientifique que possible Le traitement du dossier est au milieu de son cheminement Il s agit ici pour la commission de valider les grandes lignes directrices de la RTU envisag e la suite de quoi l Agence devra retravailler avec les laboratoires concern s La commission sera inform e l automne du r sultat de ces travaux et sera sans doute appel e voter sur certains points pr cis qui n auraient pas t voqu s ce jour Des experts sont pr sents pour clairer les membres sur certains points Alain Weill CNAMTS qui a r alis une tude sur la consommation de baclof ne Regis Bordet CEIP Lille qui est charg du dispositif Camtea Michel Mallaret CRPV Grenoble en charge du suivi de pharmacovigilance de baclof ne Jean Michel Delile CEIP Bordeaux psychiatre addictologue et Mireille Becchio par t l phone m decin g n raliste et addictologue Les donn es de la CNAMTS Alain WEILL pr sente l volution de la consommation de Baclof ne dans la d pendance l alcool partir des donn es de remboursement Le nombre de patients ayant b n fici de remboursements qui tait de 67 000 patients ann e jusqu en 2007 a atteint pr s de 117 000 patients en 2012 L augmentation du nombre de bo tes est encore plus forte t moignant d une augmentation du nombre moyen de bo tes par patient
51. gence se prononce par ailleurs pour une dur e maximale de prescription et de d livrance de 4 semaines au lieu de 3 mois dans PAMM actuelle y compris en cas d efficacit du traitement et d atteinte d un plateau en l absence d intol rance Des consultations et prescriptions plus rapproch es pourraient tre envisag es dans la phase initiale Un suivi t l phonique avec par exemple des entretiens 7 jours 14 jours etc semble pouvoir tre pr conis La commission pourra dire si le palier 4 semaines dans lhypoth se o elle le retient doit faire l objet d une recommandation ou d une obligation L Agence pr conise une dur e maximale de traitement 4 semaines du fait de la persistance potentielle d un risque psychiatrique significatif risque suicidaire et de d compression et des nombreuses inconnues sur ce traitement S agit il notamment d une approche comparable un traitement substitutif aux opiac es avec un traitement prolong voire vie ou un traitement prolong avec des crit res pr dictifs qui permettent d envisager un arr t En outre la RTU a une dur e limit e 36 mois qui ne permet pas de mettre en place des traitements sur le long terme Indications contre indications et pr cautions d emploi L indication du baclof ne dans le cadre de la RTU sera limit e aux cas d chec des traitements disponibles avec AMM Elle portera d une part sur l aide au maintien de l abstinence une fois le sev
52. hel Mallaret si le principe d un registre lui para t adapt sachant qu un registre n a d int r t que dans un suivi de longue dur e et quel type d informations devrait y figurer On peut en effet s interroger quant l int r t d un registre par comparaison avec une cohorte Michel MALLARET souligne l importance d une valuation tr s large de tous les effets pouvant survenir car de nombreux effets ind sirables ne sont pas encore connus et devront tre analys s Florent PERIN DUREAU pr cise qu un registre s inscrit dans le cadre du protocole d une RTU et appartient ainsi l Agence il sera port par la convention mise en place Compte tenu des incertitudes majeures mises en vidence par la CNPV en 2012 et le CTPV en 2013 la liste pr cise des patients concern s doit tre tablie Il s agit du suivi dun grand nombre de patients sur une p riode qui peut para tre courte mais pour la r ussite d un sevrage trois ans appara t comme une dur e relativement longue Albert TRINH DUC s interroge sur la posologie et notamment celle 180 mg jour tr s lev e En l absence de donn es cela para t compliqu d atteindre une telle dose H l ne POLLARD se demande si le m me traitement pourrait tre prescrit des patients plus jeunes qui entrent dans l alcoolisme sans que leur d pendance ne soit n cessairement av r e La RTU pourrait chercher clairer sp cifiquement cet aspect Jean Michel DELILE indique
53. identifi au plan neurologique ou psychiatrique il juge qu il ne faut pas prescrire le produit Il d conseille de limiter la posologie dans la mesure o l exp rience montre que l efficacit est observ e plus forte dose Il semble donc pr f rable de r tr cir le champ des indications du baclof ne en pr voyant lorsqu il est prescrit de pouvoir atteindre des doses relativement lev es avec les pr cautions requises Willy ROZENBAUM indique qu il est toujours possible de d terminer la dose optimale d un produit dans les essais th rapeutiques En l esp ce mis part ce qui a t indiqu pour le rat il ne voit aucune donn e permettant d affirmer qu il existe un effet li la dose R gis BORDET pr cise que l article de Beaurepaire montre qu il existe un effet li la dose Il existe cependant une variabilit individuelle dont il faut aussi tenir compte Il se posera tr s probablement dans les tudes cliniques un probl me li la d finition de la dose Florent PERIN DUREAU ajoute que l essai Bacloville na pas pour objectif de tester l effet dose mais il prend en compte cette variabilit L apparition d un rapport b n fices risques favorable si l on admet qu il soit favorable appara t pour certains patients 60 mg pour d autres 120 mg jour et pour d autres encore 250 mg jour sans aucun facteur pr dictif de la posologie efficace ni du seuil partir duquel apparaissent des effets ind s
54. if aux protocoles th rapeutiques temporaires PTT concernait les m dicaments chers dont le remboursement hors AMM tait conditionn par l inscription sur une liste tarification l activit T2A ou liste en sus Pour les maladies rares et les affections de longue dur e l utilisation hors AMM tait galement possible si l avis de la HAS tait favorable Le dispositif des RTU a pris le relais Ce nouvel encadrement hors AMM d cid suite l affaire Mediator r pond une demande du l gislateur qui a souhait que l utilisation des m dicaments hors AMM ait lieu dans un cadre s curis via l information des patients et la mise en place d un suivi Il est galement pr vu de collecter les donn es de s curit et d efficacit des produits concern s Ce dispositif devrait permettre d assurer galement l quit d acc s aux traitements Ces RTU devraient par ailleurs rem dier un risque av r pour la sant publique ou viter des d penses ayant un impact significatif pour l assurance maladie loi de d cembre 2012 Pour que l ANSM labore une RTU il faut que le m dicament dispose d une AMM en France qu il existe un besoin th rapeutique absence d alternative m dicamenteuse appropri e ou un impact de sant publique ou conomique Il faut galement que soit mis en vidence la pr somption d un rapport b n fice risque favorable Toutes les sp cialit s avec AMM sont concern es Une RTU aura une d
55. ifi ce refus L valuateur de l ANSM pr cise que la firme demandeuse de AMM d Orphacol a d pos au niveau europ en un dossier bibliographique et avait re u un avis favorable du CHMP avec deux commentaires D une part il devait s agir d un usage m dical bien tabli et d autre part d un usage en circonstances exceptionnelles compte tenu du faible nombre de donn es robustes La Commission europ enne a mis un avis selon lequel il tait contradictoire de pr coniser la fois un usage exceptionnel et un usage m dical bien tabli Le tribunal de l Union europ enne a rendu ce jour un d lib r consid rant qu un produit pouvait la fois faire l objet d un usage m dical bien tabli et sous circonstances exceptionnelles A ce stade le dossier Orphacol n a pas PAMM mais poursuit son parcours L valuateur de l ANSM sollicite un avis sur l octroi d une ATU de cohorte pour Cholbam Michel BIOUR indique ne pas avoir vu dans le dossier la notion de registre fran ais europ en ou d un autre pays de l Union europ enne de suivi du rapport b n fices risques Or l utilisation d acides choliques forte dose produit des effets d l t res h patotoxiques long terme Si les doses utilis es ici sont faibles on peut tout de m me s interroger sur l apparition ventuelle de tels effets avec le Cholbam Les patients vont recevoir pendant 20 ans le m me produit et le nombre de patients est limit L valuateu
56. ion de la prescription Jean Beno t CHENIQUE observe que 97 des antid presseurs seraient prescrits par les m decins g n ralistes Il existe tr s peu d alcooliques non trait s par antid presseurs en France Il se demande d s lors s il faut exclure des indications du baclof ne la d pression ou le traitement antid presseur Florent PERIN DUREAU pr cise que pour les patients ayant des ant c dents de d pression ou sous traitement antid presseur mais consid r s comme quilibr s l Agence propose le recours un deuxi me avis psychiatrique avant l initiation du traitement Albert TRINH DUC consid re qu au vu des donn es disponibles il semble pr f rable de pr voir des contre indications assez larges d autant plus qu il n existe aucun risque de se retrouver face un recrutement trop faible Claire GUY se rallie l avis de R gis Bordet selon lequel il vaut mieux ne prendre aucun risque en l absence de preuves bien tablies d efficacit du produit 31 La commission rend un avis favorable l unanimit des membres pr sents sur l ajout dans les contre indications de l pilepsie sans pr ciser non contr l e Une autre question porte sur la n cessit de demander un 2 avis pour les sujets physiologiquement g s Albert TRINH DUC consid re qu au vu du manque de donn es relatives des sujets g s une restriction li e l ge du patient para t n cessaire d autant
57. ion est favorable l unanimit des membres pr sents l utilisation de Cystadrops chlorhydrate de cyst amine dans le traitement des d p ts corn ens de cystine dans la cystinose dans le cadre d une Autorisation temporaire d utilisation ATU de cohorte IV 2 Recommandations temporaires d utilisation RTU Introduction sur les recommandations temporaires d utilisation RTU L valuateur de l ANSM explique qu un nouveau cadre r glementaire a t cr par la loi du 29 d cembre 2011 relative au renforcement de la s curit sanitaire du m dicament et des produits de sant article L 5121 12 1 du CSP compl t e par le d cret n 2012 742 du 9 mai 2012 Celui ci pr cise les modalit s de mise en place des Recommandations temporaires d utilisation RTU La d cision du 26 octobre 2012 fixe le mod le type de convention pass e entre l ANSM et les laboratoires pour les RTU Enfin la loi du 17 d cembre 2012 de financement de la s curit sociale pour 2013 introduit la notion de RTU conomique La loi du 29 d cembre 2011 nonce que la prescription d une sp cialit pharmaceutique doit tre conforme son AMM Par d rogation la prescription peut se faire non conform ment PAMM en l absence d alternative m dicamenteuse appropri e si l Agence a tabli une RTU ou si le prescripteur juge indispensable la prescription au regard des donn es scientifiques acquises Le dispositif pr c dent relat
58. irables Il y a l un probl me majeur C est pourquoi l un des objectifs du protocole de la RTU consistera recueillir sur une population importante des donn es statistiquement valides sur ce point Martine TEBACHER ALT demande si les experts placent sous baclof ne des patients atteints par d autres addictions ou si au contraire ils l vitent Jean Michel DELILE confirme que la question pourrait se poser pour la coca ne En pratique les patients qui sollicitent une prescription de baclof ne sont le plus souvent des personnes qui pr sentent une d pendance dominante l alcool Parmi d autres d pendances fr quemment associ es figurent le tabac qui ne pose pas de probl me particulier et les benzodiaz pines qui posent davantage de difficult s Dans le cas du Subutex les probl mes d alcool sont souvent des probl mes d alcoolisation secondaires qui ne n cessitent pas toujours une prise en charge m dicamenteuse Les membres de la commission n ayant plus de question poser aux experts ces derniers quittent la salle D bats a Indications contre indications et pr cautions d emploi Willy ROZENBAUM demande aux membres de la commission si les indications envisag es dans le cadre de la RTU leur semblent pertinentes 30 Jean Beno t CHENIQUE demande confirmation du fait que l indication pr conis e par l ANSM apr s chec des traitements disponibles avec AMM signifie que toutes les alternatives doivent
59. istiquement significatif est apparu ce qui rend l essai convaincant du point de vue de ce param tre Une diff rence importante appara t partir du moment o les patients re oivent ce qui est r put efficace c est dire le doc taxel Ils vont le recevoir plus souvent et plus t t que ceux du groupe placebo ce qui se refl te dans l essai Si le traitement est efficace les patients du groupe Provenge vont recevoir un gros b n fice du fait de ce traitement Puis ils vont attendre un peu avant de recevoir du docetaxel qui Va nouveau leur apporter un b n fice dans une moindre mesure que Provenge Dans le groupe contr le les patients qui ne re oivent rien initialement dans le groupe placebo finissent par recevoir le simili Provenge et la diff rence qui appara t finalement laisse penser qu elle serait beaucoup plus grosse si les patients du groupe placebo n avaient pas eu le b n fice du simili Provenge Il appara t donc un b n fice tr s large dans le sc nario le plus favorable et l on peut consid rer que Provenge apporte davantage que 4 mois de survie Si en revanche on fait l hypoth se que Provenge n apporte aucun b n fice tout le b n fice final est expliqu par le docetaxel administr aussi t t que possible Le groupe placebo le re oit plus tard et perd du temps La diff rence entre les deux groupes est expliqu e par le fait que certains lont re u plus vite et plus fr quemment que dans le groupe p
60. lacebo Dans ce sc nario le plus d favorable aucun effet positif n appara t Un effet p joratif li l administration trop tardive du docetaxel appara t Ces deux sc narios extr mes montrent quel point l effet observ est sensible aux hypoth ses et mal tabli La r ponse immune au Provenge n est pas clairement d montr e La direction de l ANSM en charge des th rapies innovantes notamment tait tonn e de l absence d infiltration cellulaire et d une r ponse variable Les rapporteurs ont constat que la r ponse immune tait totalement corr l e la survie globale Au total le dossier repose sur une seule tude initiale avec un cart de 4 2 mois qui appara t assez peu significatif puisque l intervalle de confiance est proche de 1 Les autres crit res de jugement ne sont pas affect s par Provenge survie sans progression usage des antalgiques temps jusqu la progression de la douleur Le m canisme d action n est pas encore bien expliqu L ANSM a consid r devant le CHMP que le Provenge n expliquait pas tout Le hasard ajout au docetaxel peut tout fait expliquer l cart de 4 2 mois Autrement dit le caract re significatif de l essai sur le plan statistique est tr s vite perdu L essai pivot n a rien d montr de ce point de vue Des tudes d efficacit ont t demand es par le CAT Ce m dicament a obtenu l AMM il y a quelques mois aux Etats Unis ce qui permettra d avoi
61. lles prises en charge en 2012 dans un contexte hors AMM Plus de 10 000 m decins g n ralistes ont prescrit au moins une fois du baclof ne pour une d pendance l alcool un patient ayant d but ce traitement en 2012 Le point de vue de PANSM Caract ristiques du Baclof ne Florent PERIN DUREAU indique que le baclof ne est commercialis depuis 1974 sous le nom de Lior sal avec un g n rique propos actuellement par Zentiva Sanofi Il s agit d un myorelaxant action centrale analogue du GABA qui agit sur les r cepteurs GABA B Il a pour indication les contractures spastiques d origine centrale Les posologies sont bien tablies avec un d but de traitement faible posologie 15 mg jour en trois prises avant une augmentation progressive pour atteindre 30 75 mg jour en cible dans cette indication et jusqu 120 mg en milieu hospitalier Des pr cautions d emploi sont observer chez les sujets g s ainsi que ceux atteints d insuffisance r nale ou dialys s Une utilisation prudente est recommand e en cas de comorbidit s lourdes digestives r nales respiratoires ou neurologiques Un arr t brutal du traitement est d command dans tous les cas en raison d un syndrome de sevrage qui appara t dans cette ventualit Contexte de la RTU Le contexte de la pr sente RTU est celui d un usage croissant du baclof ne hors AMM dans le traitement de la d pendance l alcool ce qui a notamment donn lieu
62. mra est un ex PTT ce qui signifie qu un avis favorable a d j t d livr La Commission est favorable l unanimit des membres pr sents au choix des crit res retenus pour valuer l efficacit et la tol rance de la sp cialit Roactemra tocilizumab dans le cadre des recommandations temporaires d utilisation pour le traitement de la maladie de Castelman inflammatoire CRP lev e non associ e au virus HHV8 tels que d finis dans le protocole de suivi des patients sous r serve de le compl ter par les informations suivantes Pr ciser l exclusion des formes plasmocytaires inflammatoires CRP lev e et symptomatiques de la maladie de Castleman associ es une infection par le virus HHV28 20 Pr ciser les modalit s de d pistage et la conduite tenir vis vis de l infection Mycobacterium tuberculosis Simplifier les examens radiologiques r alis s l initiation du traitement scanner thoraco abdominal ou chographie de la rate 21 Baclof ne Introduction Florent PERIN DUREAU indique que le Baclof ne constitue un sujet extr mement complexe puisqu il s agit d une des premi res RTU il est question de dizaines de milliers de patients et de milliers de prescripteurs De plus la posologie peut varier d un dix et les effets ind sirables peuvent se confondre avec ceux de la maladie que le produit est cens traiter En outre le sujet du traitement des addictions s av re passionn
63. n de la dose ou un arr t du traitement L valuateur de l ANSM pr cise que les modifications de traitement seront mentionn es sur les fiches de suivi avec l indication des raisons ayant justifi cette d cision Christophe DUGUET observe que la commission n a pas vot sur les modalit s de conduite d une ATU C est la m me question qui devrait tre pos e pour les RTU Or la question pos e porte sur les modalit s de suivi C cile DELVAL rappelle que la RTU est un dispositif impos par l Agence visant encadrer le hors AMM La d cision appartient l Agence et la question vise savoir quel moment et pour quelle question un dossier de RTU est instruit en commission initiale Le dossier relatif au Roactemra a t pr sent la commission apr s qu il ait t d cid de lancer une RTU Dans la mesure o il s agit d un protocole de suivi encadr par l ANSM l Agence interroge les experts de la commission quant aux conditions d encadrement de ce protocole notamment propos du profil des patients des crit res d inclusion ou d exclusion des crit res de suivi ou encore quant la conduite tenir face une tuberculose pr sum e ou av r e Willy ROZENBAUM observe que le contexte d une RTU diff re fortement de celui d une ATU Il s agit d encadrer une prescription qui le plus souvent existe d j car les produits consid r s ont une AMM C cile DELVAL ajoute que le dossier de Roacte
64. nd e par le laboratoire Celui ci ne peut donc pas la refuser L valuateur de l ANSM ajoute que si le patient ne r pond pas aux crit res de l ATU le laboratoire peut consid rer qu il n entre pas dans la cohorte Le prescripteur demande alors l ANSM une ATU nominative H l ne POLLARD note qu il peut arriver lorsque l ANSM donne son accord pour une ATU nominative que le laboratoire refuse de d livrer le m dicament au motif par exemple de l octroi prochain de AMM ou de probl mes de fabrication L valuateur de l ANSM pr cise que les textes ne donnent pas l ANSM le pouvoir d ordonner la d livrance du produit par le laboratoire C cile DELVAL signale qu il s agit dune des diff rences entre PATU et la Recommandation temporaire d utilisation RTU Claire GUY observe que neuf d ficits enzymatiques ont t r pertori s Or seuls trois d entre eux sont mentionn s dans le projet d ATU de cohorte L valuateur de l ANSM pr cise que le projet a t limit aux d ficits les plus fr quents qui rassemblent la grande majorit des cas afin de former une cohorte homog ne Les autres d ficits peuvent faire l objet pour le m me produit d une ATU nominative Christophe DUGUET constate que pour quelques dizaines de patients une guerre commerciale est en pr paration En donnant une ATU de cohorte au Cholbam l Agence pourra t elle accepter de nouvelles ATU nominatives pour l Orphacol L valuateur
65. ndance l alcool et enfin sur la mise en place d une RTU pour encadrer cette utilisation En cons quence l Agence a consid r qu il existait en termes de tol rance et de s curit une pr somption de balance b n fice risque favorable au baclof ne pour de faibles et fortes posologies Conditions de prescription et de d livrance et posologie S agissant de la RTU d cid e par l Agence une premi re s rie d interrogations porte sur les conditions de prescription de d livrance et la posologie Plusieurs options ont t envisag es et analys es restriction permanente certaines sp cialit s prescription initiale restreinte restriction permanente aux services hospitaliers et cet examen conduit identifier plusieurs cueils notamment la difficult d accompagner la premi re prescription d un avis sp cialis pour diverses raisons L accompagnement psycho social du patient est majeur le m decin traitant est le plus m me de le r aliser Par ailleurs en France la d finition d un sp cialiste en addictologie n est pas claire Aussi l Agence pr conise t elle finalement une primo prescription non restreinte en premi re intention par le m decin g n raliste qui jouerait le r le de gatekeeper pour les patients ne posant pas de difficult Dans un second temps ou en cas de comorbidit un deuxi me avis coll gial sp cialis ou non appara t comme n cessaire Sur le plan des posologies l Agenc
66. onibles R duction majeure de la consommation d alcool jusqu un niveau faible de consommation telle que d finie par l OMS chez des patients alcoolo d pendants haut risque et en chec des traitements disponibles S agissant des contre indications Florent PERIN DUREAU souligne qu un point important pour l Agence porte sur le niveau auquel placer le curseur du point de vue des comorbidit s psychiatriques et neurologiques Parmi les contre indications complexes au regard des effets ind sirables d crits dans les donn es disponibles figurent les cas de d pression li es l alcool et les pilepsies trait es contr l es Pour certains centres le baclof ne peut tre prescrit dans le cas d une pilepsie trait e contr l e sous r serve d un deuxi me avis neurologique et de pr cautions d emploi La litt rature n apporte aucune r ponse sur ce point et les experts se montrent mitig s L Agence propose que le baclof ne soit contre indiqu pour les patients pr sentant une pathologie psychiatrique grave psychose maniaco d pressive m me contr l e schizophr nie d pression extr mement s v re et non contr l e et une pilepsie non contr l e Les patients pr sentant une d pression associ e de type non psychotique une pilepsie contr l e et trait e ou pour lesquels il existe un doute quant une pathologie psychiatrique sous jacente n cessiteraient un deuxi me avis psychiatrique ou neurologique avant initiat
67. para t moins vidente que ne lont affirm initialement certains m decins qui sont d ailleurs revenus en arri re depuis lors Des probl mes sp cifiques ont t identifi s en cas d association du baclof ne avec les benzodiaz pines ce qui conduit consid rer que le mode d action du baclof ne repose sans doute pour une part sur la substitution D une fa on g n rale R gis BORDET s tonne que l on semble parfois perdre de vue la faveur d un engouement m diatique ind niable la n cessit de fonder les conditions de prescription et de d livrance de toute th rapeutique sur des preuves Michel MALLARET CRPV de Grenoble souligne le contexte particulier dans lequel s inscrit le Baclof ne en raison notamment des doses lev es administr es et de la participation inhabituelle des patients l valuation des effets ind sirables Ils collaborent en effet beaucoup plus l valuation 26 de la dose souhait e et efficace Les effets ind sirables sont parfois graves lorsqu ils sont signal s en particulier en d but de traitement justifiant des pr cautions importantes prendre au d part Ces effets sont vari s mais il est noter que les effets psychiatriques peuvent merger chez des patients n ayant aucun ant c dent psychiatrique Il faut galement observer les accidents de la route Un suivi des effets ind sirables appara t donc n cessaire en particulier en d but de traitement Un d lai de qu
68. permettant de pr sumer d un rapport b n fice risque favorable Elle comportera aussi un protocole de suivi de l efficacit de la s curit et des conditions r elles d utilisation avec des fiches de suivi dont les donn es feront l objet de rapports de synth se p riodiques Ce suivi est obligatoire et financ par le laboratoire Enfin une convention sera tablie si n cessaire avec un possible engagement du titulaire de AMM en vue de d poser une demande d extension d indication de l AMM Si le rapport b n fice risque est d favorable aucune RTU ne sera accord e Toute RTU peut faire l objet d une modification d une suspension ou d une abrogation si les conditions ne sont plus remplies s il appara t un risque de sant publique ou en cas de manquement l obligation de suivi Toutes les informations relatives aux RTU seront publi es sur le site internet de l ANSM Martine TEBACHER ALT demande si la dur e de trois ans est renouvelable L valuateur de l ANSM r pond par la n gative Willy ROZENBAUM souhaite savoir ce qu il advient au del de cette dur e de trois ans puisque rien n oblige un laboratoire demander une extension d AMM L valuateur de l ANSM pr cise qu il s agit d un dispositif temporaire pr vu pour r pondre un besoin ponctuel De nouvelles alternatives peuvent appara tre dans ce d lai de trois ans Il s agit aussi d une mesure que l on peut consid rer comme incitative vis
69. phtalmologie stup fiants Marie Caroline PESQUIDOUX Direction des m dicaments en neurologie psychiatrie antalgie rhumatologie pneumologie ORL ophtalmologie stup fiants Catherine REY QUINIO Direction de l valuation Nathalie RICHARD Direction des m dicaments en neurologie psychiatrie antalgie rhumatologie pneumologie ORL ophtalmologie stup fiants Nessryne SATER Direction des m dicaments en neurologie psychiatrie antalgie rhumatologie pneumologie ORL ophtalmologie stup fiants Ordre du jour l Approbation du compte rendu de la commission du 16 mai 2013 4 ll Retour d information des dossiers examin s par le CHMP lors des r unions de mai et juin 2013 pour information sise 4 1 Provenge israel menant nd rando teens 4 Re ACER US LE Re a ta 6 4 L mtradaiss ns aien aea a E AE E a o AR ARAE A A de latte PET 6 lll Annonce des conflits d int r t sssssssnnnnns 6 IV Dossiers th matiques sssssssssssssstiereseerneneennner rernses sensnsate sans aada auDA 7 IV 1 Demandes d autorisation temporaire d utilisation de cohorte ATU 7 IV 2 Recommandations temporaires d utilisation RTU 16 Introduction sur les recommandations temporaires d utilisation RTU 16 RogGt miras Mie te RS nn A A SR Re En ee Pin 19 LEE 0 LL DE neetan aaae Tea aE AGNE REE AANE Eaa EA ae EEE a AEGA T A EE AAEE EGE 22 La s ance est ouverte 13 heures 05
70. que pr parations hospitali res avec une forme commerciale Elle a port sur 16 patients trait s durant environ un mois Les r sultats montrent qu avant traitement 3 7 des patients avaient des acides biliaires urinaires normaux Ils sont 57 4 apr s traitement Une analyse statistique significative a t produite Apr s traitement les dosages ont toutefois t effectu s des temps diff rents La fonction h patique valu e sur les ASAT et les ALAT appara t sensiblement am lior e puisque le taux d ASAT normaux monte 60 apr s traitement contre 14 avant le traitement Pour les ALAT ces taux sont respectivement de 74 et 20 Il appara t galement une am lioration histologique Cette deuxi me tude conclut l absence d cart d efficacit entre les deux formulations La tol rance du produit ne pose pas de probl me particulier L ATU de cohorte permettrait d encadrer la prescription hospitali re r serv e aux p diatres et m decins h pato gastro ent rologues Des rapports de synth se sont demand s par l ANSM la firme tous les trois mois La surveillance porte sur les taux d acide biliaire urinaire et s rique par chromatographie en phase gazeuse coupl e un spectrom tre de masse et une surveillance des param tres h patiques Martine TEBACHER ALT voque la sp cialit base d acide cholique Orphacol qui a r cemment essuy un refus au plan europ en Elle souhaite savoir ce qui a just
71. r de l ANSM pr cise que dans le cas d crit un protocole d utilisation th rapeutique encadrera la prescription fran aise Willy ROZENBAUM rappelle que dans le cadre d une ATU de cohorte les donn es font l objet d un enregistrement r gulier L valuateur de l ANSM ajoute qu il est pr vu l existence d un registre dans le cadre de AMM H l ne POLLARD souhaite savoir pourquoi si ce n est pour consolider la demande d AMM il est propos une ATU de cohorte pour une sp cialit alors qu il existe une ATU nominative pour une autre sp cialit identique L valuateur de l ANSM pr cise que ATU de cohorte pr sente l int r t de s appuyer sur un protocole de suivi alors que les ATU nominatives sont d livr es au cas par cas L ATU de cohorte est une demande du laboratoire Il s agit d viter que les donn es soient parpill es au gr des prescripteurs Albert TRINH DUC demande pourquoi ne pas avoir fait une ATU de cohorte avec l ATU nominative de l autre acide cholique L valuateur de l ANSM pr cise que l ATU de cohorte doit tre sollicit e par le laboratoire Dans le cas d Orphacol le laboratoire attendait peut tre AMM H l ne POLLARD s enquiert du recours que peuvent avoir les patients ou l ANSM lorsque celle ci accorde une ATU de cohorte et que le laboratoire qui synth tise la mol cule refuse de donner le m dicament L valuateur de l ANSM pr cise que l ATU de cohorte est dema
72. r des donn es de s curit On sait que Provenge va tre tudi dans des circonstances plus pr coces et peut tre y a t il l de plus grandes chances d effet b n fique du m dicament La s curit doit aussi tre voqu e car l administration de ces m dicaments conduit administrer aux patients dans le m me temps des plaquettes Toutes ces incertitudes ont conduit malgr tout un vote final positif 17 voix contre 10 au CAT et 19 voix contre 10 au CHMP Provenge a donc re u une opinion favorable du CHMP d s juin La Commission europ enne va r percuter cette d cision dans les 3 mois qui viennent La d cision a n anmoins t emport e de justesse puisque tous les votes finaux avant le CAT ont t n gatifs et les pr votes du CHMP taient galement n gatifs Provenge va donc obtenir une AMM Albert TRINH DUC observe que jusqu pr sent le docetaxel n tait pas indiqu chez les patients canc reux m tastatiques non symptomatiques La d marche intellectuelle para t donc valable les promoteurs n ont pas cherch induire en erreur l valuateur Albert TRINH DUC ne voit pas ce qui est g nant dans cette d marche Pierre DEMOLIS pr cise que dans l essai d crit les patients qui n ont pas re u le Provenge ont t autoris s recevoir un simili Provenge dont nul ne peut savoir s il pr sente une efficacit et notamment par rapport Provenge Du fait de cette d marche un essai portant sur
73. rage obtenu et d autre part sur l induction d une r duction majeure de la consommation d alcool chez un patient non encore sevr jusqu un faible niveau de consommation Deux contre indications sont identifi es elles sont d ordre somatique d une part insuffisance r nale ou h patique s v re pilepsie non contr l e et psychiatrique d autre part psychose notamment la schizophr nie psychose maniaco d pressive d pression non contr l e co addictions Des contre indications plus complexes sont identifi es en particulier la d pression associ e l alcoolo d pendance dont on peut se demander si elle est une cause ou une cons quence de l intoxication alcoolique Une contre indication pourrait aussi tre nonc e en cas de doute sur une pathologie psychiatrique sous jacente ou associ e de m me qu en cas d pilepsie trait e et contr l e et chez un sujet physiologiquement g ce qui peut intervenir un ge relativement jeune dans le cas de patients d pendants l alcool L Agence recommande qu au moindre doute avant toute prescription initiale sur une pathologie psychiatrique neurologique ou sur un patient jug physiologiquement g un 2 avis doit tre pris S agissant des pr cautions d emploi la phase d initiation appelle sans doute des recommandations particuli res notamment en cas de prise du baclof ne associ e l absorption d alcool Les effets ind sirables du produit chutes
74. ration de 0 44 qui a re u l approbation de la FDA en octobre 2012 et qui est en cours de commercialisation Cystadrops a obtenu le statut de m dicament orphelin en novembre 2008 Son d veloppement a t suivi au niveau Europ en son Plan d investigation P diatrique a t modifi en mai 2013 Des avis scientifiques ont t rendus par l Afssaps f vrier 2012 et LEMA novembre 2012 Aucune AMM n a t d livr e ce jour en Europe Une demande d AMM par proc dure centralis e est pr vue fin 2013 ou d but 2014 Une mise disposition pr coce et exceptionnelle compassionnelle existe au Danemark en Su de en Norv ge en Finlande en Islande et en Espagne En France 8 ATU nominatives ont t d livr es pour la poursuite du traitement chez des patients inclus dans l essai clinique pilote OCT1 conduit par Orphan Europe S agissant de ATU de cohorte les donn es pharmaceutiques sont en cours d instruction et la finalisation de l valuation est pr vue fin juillet 2013 En ce qui concerne les donn es non cliniques qui reposaient sur des donn es bibliographiques et des tudes de tol rance locale chez le lapin avec Cystadrops le groupe pr clinique a mis un avis le 7 septembre 2012 qui conclut que d un point de vue non clinique ATU de cohorte pourrait tre accord e Les donn es cliniques reposent essentiellement sur des donn es bibliographiques avec une revue de la litt rature allant de 1986 2009 Il
75. re modifi e voire abrog e en cas de signal Audition des experts Mireille BECCHIO m decin g n raliste indique que parmi les 30 confr res g n ralistes 5 localis s en Ari ge les autres en r gion parisienne qu elle a interrog s 10 prescrivent du baclof ne les autres n en ont prescrit qu faible dose en attendant les r sultats d tude La majorit se r jouissent du lancement d une RTU Evoquant ses propres prescriptions elle indique avoir constat un r sultat positif dans 50 des cas et un effet placebo dans 30 des cas de tr s faibles doses Selon elle il faut que la prise en charge globale soit prise en compte le charisme du m decin l implication de la famille ont leur importance Elle mentionne le cas d un de ses patients trait une dose de 400 mg jour qui a spontan ment baiss son dosage il est toujours en sevrage Pour sa prescription elle s est appuy e sur un r seau addiction et ainsi les conseils d autres sp cialistes Elle sugg re que l ge de d but de traitement 15 ans 18 ans soit pr cis dans les conditions de d livrance La variabilit des doses d livrer suivant les patients doit tre mentionn e Elle pr conise aussi que la valeur seuil soit fix e 120 mg Il faut faire appara tre clairement que l arr t du traitement doit tre progressif En ce qui concerne la dur e du traitement elle propose que soit recommand e l augmentation jusqu stabilisa
76. s de d finition La HAS doit se mettre en ordre de marche pour valuer le bien fond du remboursement concernant les produits faisant l objet d une RTU Willy ROZENBAUM pr cise que tous les dossiers qui seront soumis la commission seront des dossiers pour lesquels le principe d une RTU serait favorable La commission n aura donc pas se prononcer sur l opportunit d accord d une RTU mais sur la m thodologie C cile DELVAL le confirme C est la raison pour laquelle les l ments pr somptifs du rapport b n fice risque pr sum favorable seront pr sent s la commission Albert TRINH DUC demande si un encouragement est effectu en lien avec la Direction g n rale de l organisation des soins en vue de favoriser la mise en uvre d essais cliniques Il s enquiert galement du suivi qu implique une RTU C cile DELVAL pr cise que l Agence a pour r le d encourager les essais cliniques afin que ceux ci puissent tre enregistr s ce qui suppose qu ils soient conduits de fa on pouvoir r pondre la question pos e Les leviers mobilisables en faveur de ces essais sont d ordre industriel et acad mique Des discussions sont en cours sur des appels projets en ce sens La RTU repose sur un protocole et sur des modalit s de suivi qui sont impos es par l Agence Celle ci doit prendre garde ne pas poser un nombre excessif de questions L objectif doit consister recueillir des donn es suffisamment proches d
77. s synonyme d une prise de risque accept e par les patients Un valuateur de l ANSM rappelle le r le du prescripteur et de l information qui doit tre apport e au patient Dans tous les protocoles RTU il est inscrit que le prescripteur doit informer le patient de la non conformit de la prescription par rapport PAMM de l absence d alternatives m dicamenteuses appropri es des risques encourus des contraintes et des b n fices apport s par le m dicament Cette information fait partie des obligations du prescripteur C cile DELVAL pr cise que le RCP de baclof ne ne mentionne pas l exclusion du sujet g dans l utilisation dans la spasticit En l absence d accord manifeste de la commission sur la limite d ge ventuelle dont l indication du bacloft ne doit tre entour e dans la RTU il est proc d un vote 4 voix pour une limite d ge 65 ans 4 voix contre et 1 abstention ce qui ne permet pas de d partager les membres dans la mesure o l abstention est celle du pr sident Il est convenu de revenir sur cette question lors d une r union ult rieure b Conditions de prescription et de d livrance Albert TRINH DUC se demande si l on peut recommander qu un m decin g n raliste n ayant pas de connaissances sp cifiques en addictologie joue le r le de gatekeeper Florent PERIN DUREAU apporte une r ponse positive sur ce point Willy ROZENBAUM rappelle que la plupart des prescripteurs sont aujour
78. scrire la recherche de l abstinence et l effet anti craving Le document de la Soci t fran aise d alcoologie fait r f rence un Programme hospitalier de recherche clinique PHRC demand par Michel D tilleux d but en 2009 qui n est pas all son terme Il souhaite savoir pourquoi cette tude qui portait sur l abstinence a t interrompue Florent PERIN DUREAU pr cise que ce PHRC est une source de financement du minist re et pas une autorisation d essai clinique Cette tude na pas eu de financement PHRC mais cela n emp cherait pas l tude de se faire si elle trouve d autres financements et qu elle obtenait une 28 autorisation Il cite l exemple de Bacloville et de l tude men e par Ethypharm qui dispose de nombreuses sources de financements R gis BORDET pr cise que le niveau de financement n tant pas la hauteur de ce qui tait attendu l AP HP n a pu engager les d marches conduisant au d marrage du programme Mireille BECCHIO sugg re qu une liste des Centres de soins d accompagnement et de pr vention en addictologie CSAPA soit annex e la RTU l intention des m decins g n ralistes qui ne savent pas toujours quel centre s adresser David MORELLE propose que la commission recourt aux experts pr sents pour d ventuels clairages qu elle souhaiterait avant que les experts ne quittent la salle pour permettre la commission de d lib rer Michel BIOUR demande Mic
79. stat s chez les patients se rapprochent de l abstinence voire m me dans certains cas d une relative indiff rence vis vis de l alcool Une tude r alis e sur le rat par Koob montre aussi que la consommation d alcool diminue en proportion de la dose de Baclof ne prescrite Or cet effet est observ chez les rats d pendants l alcool mais aussi chez ceux qui ne le sont pas Il faut surtout souligner que cette consommation diminue d s les doses faibles chez le rat d pendant alors que des doses plus fortes sont requises chez le rat non d pendant pour obtenir le m me effet 27 Willy ROZENBAUM observe que les opinions qui transparaissent des expos s et des t moignages des experts sont en majorit favorables au baclof ne Florent PERIN DUREAU souligne la pr occupation essentielle que constitue la s curit des patients pour le lancement de toute RTU Il se pose l vidence des probl mes de ce point de vue m me s il ne s agit pas de nier la pr somption d un rapport b n fice risque favorable ni le taux d efficacit voisin de 40 50 qui ressort des essais en cours Bacloville Alpadir et des exp riences de prescription des experts Willy ROZENBAUM souhaite conna tre les arguments des opposants au baclof ne Florent PERIN DUREAU pr cise que comme a soulign R gis Bordet il n existe pas de d monstration d efficacit du baclof ne fond e sur des preuves au sens de ce qui est attendu en 2013 pour tout
80. tadrops 19 enfants dont 8 sous Cystadrops avec pour objectif primaire l valuation de la sup riorit de Cystadrops sur le score IVCM seulement r alis sur 23 des 32 patients Les rapports finaux ne seront disponibles que fin 2013 Selon les r sultats pr liminaires apr s 90 jours de traitement on note pour le score IVCM 21 yeux analys s une baisse du score en faveur de Cystadrops Les r sultats de photophobie sont galement en faveur de Cystadrops En ce qui concerne la tol rance les donn es analys es sont issues des tudes OCT1 et CHOC et montrent des effets ind sirables non graves oculaires fr quents vision trouble sensation de br lure ou de picotement l instillation des effets graves 11 pour OCT 1 et 2 pour CHOC pour la majorit non imputables au traitement La surveillance propos e pr voyait un examen ophtalmologique tous les 3 mois la premi re ann e et puis tous les 6 mois ensuite Le CRPV de Poitiers est charg du suivi des patients Le plan d investigation p diatrique a t revu en mai 2013 le comit a en effet demand une tude post commercialisation qui permettra de suivre au moins 20 enfants g s de 6 mois 6 ans pendant une dur e de 6 mois Au vue des donn es pr sent es Cystadrops appara t comme un produit indispensable pour une faible population Le dossier bibliographique plaide pour une concentration sup rieure 0 5 et aucun probl me majeur de tol rance n est identifi
81. te li e l anticorps n est pas exactement la m me avec Remsima qu avec Remicade mais il a t montr que cela n affectait pas les m canismes d action qui rendent Remicade efficace pour ses deux grandes s ries d indications en rhumatologie et en gastro ent rologie A partir de cette d monstration en polyarthrite rhumato de Remsima a obtenu les m mes indications que Remicade 4 Lemtrada Pierre DEMOLIS voque ensuite Lemtrada l alemtuzumab MabCampath En juin dernier le laboratoire a demand l abrogation de AMM de MabCampath car il s appr tait sortir Lemtrada Le MabCampath commercialis de longue date n est plus tr s cher et l alemtuzumab est d sormais disponible pour une indication d h matologie moyennant une ATU Le dossier pr sent porte sur une indication dans la scl rose en plaque L alemtuzumab est un m dicament dont les effets ind sirables sont tr s durables Il peut exister dans la scl rose en plaque des indications dites de premi re ligne et pour des m dicaments pr sentant des risques par exemple en termes de toxicit cardiaque des indications de deuxi me ligne Le CHMP a choisi une indication de deuxi me ligne extr mement molle pour Lemtrada une scl rose en plaque active d finie par des crit res cliniques ou des crit res d imagerie La France souhaitait que la maladie soit d finie par des crit res cliniques et des crit res d imagerie mais n a pas eu gain de c
82. tion pour revenir une dose plus faible avec l accord du patient Par ailleurs le baclof ne doit tre contre indiqu pour les femmes enceintes et en cas de traitement avec des benzodiaz pines encore fr quemment prescrits pour des dur es longues R gis BORDET indique que le CEIP de Lille a mis en uvre en 2009 le dispositif CAMTEA de consultation pluridisciplinaire un moment o le baclof ne commen ait faire l objet d un engouement m diatique sans que son efficacit ne soit tablie situation qui n a gu re volu depuis En outre les doses recommand es pour obtenir un effet dit anti craving sont beaucoup plus lev es que dans le traitement de la spasticit ce qui est synonyme d un risque m dicamenteux beaucoup plus lev pour les patients Il paraissait donc utile de suivre un certain nombre de patients afin d essayer de mieux cerner les donn es relatives la prescription du baclof ne Cette consultation tait compos e d un addictologue et d un pharmacovigilant compl t e par l adh sion de plus de 200 m decins qui viennent se former la prescription et participent au suivi r gulier des patients 50 000 sujets sont suivis ce jour Cet encadrement des prescriptions am ne r cuser certains patients Il y a une pression importante de l addictologue laquelle nous restons en retrait notamment vis vis des patients pileptiques pour lesquels il y a un risque La s curit d emploi ap
83. tudes fran aises ont retenu sur la base de la litt rature et des donn es r elles des hypoth ses assez voisines en faisant l hypoth se d un effet placebo de 20 25 et une efficacit long terme et persistante du traitement par baclof ne d environ 45 A cela s ajoutent deux s ries r alis es en ouvert De Beaurepaire et al 2012 Rigal et al 2012 portant sur 165 patients suivis un deux ans avec une posologie variable parfois tr s lev e jusqu 400 mg jour et une efficacit qui atteint 50 70 suivant que l on retienne comme un r sultat positif la seule abstinence ou qu on y inclut la diminution significative de la consommation d alcool Enfin les donn es CNAMTS expos es pr c demment montrent qu environ 22 000 patients ont d but un traitement par baclof ne pour une d pendance l alcool en 2012 Ces diff rents l ments une fois rassembl s forment un faisceau qui a conduit l Agence retenir une forte pr somption d efficacit du baclof ne et un rapport b n fice risque favorable Donn es de tol rance et de s curit Apr s le suivi national lanc en 2011 un premier retour a t effectu en mai 2012 par la Commission nationale de Pharmacovigilance CNPV Sur une centaine de cas d crits 69 patients pr sentaient des effets ind sirables avec des signaux potentiellement alarmants sur le plan neurologique et psychiatrique notamment un risque suicidaire fort Pour autant l
84. ues doit tre r alis avant l instauration du traitement avec un contr le r gulier si les taux s riques de l alanine aminotransf rase ALAT et de l aspartate aminotransf rase ASAT se maintiennent plus de trois fois la limite sup rieure de la normale un mois apr s le d but du traitement celui ci devra tre arr t Cystadrops L valuateur de l ANSM indique que cette demande d ATU de cohorte porte sur un collyre de cyst amine Cystadrops d velopp par le laboratoire Orphan Europe Le dossier a t d pos le 20 juin 2013 Le principe actif du produit est le chlorhydrate de cyst amine une concentration de 0 55 II s agit d un collyre en solution visqueuse L indication revendiqu e pour l ATU de cohorte concerne les adultes et enfants g s de plus de 2 ans dans le traitement des d p ts corn ens de cystine dans la cystinose La posologie est d une goutte par il 4 fois par jour avec une adaptation posologique envisag e La cystinose n phropathique est une maladie g n tique rare pr valence d environ 1 pour 200 000 personnes avec environ 100 patients concern s en France Elle est due un d faut de transport de la cystine qui se traduit par une accumulation et un d p t de cystine dans plusieurs organes rein corn e et conjonctive Elle peut donner lieu des manifestations r nales tubulopathie proximale insuffisance r nale et des manifestations ophtalmiques douleurs photophobi
85. ur e de validit maximale de trois ans Le processus de mise en place de RTU pr voit qu partir d un signal de prescription d une sp cialit non conforme son AMM l Agence peut tre saisie par diff rents acteurs ministre centres de r f rence HAS Uncam INCa associations de patients ou s autosaisir Une fois la demande jug e recevable l Agence value l opportunit d instruire la RTU Si elle juge le signalement opportun elle demande aux laboratoires des donn es d efficacit et de s curit dans l indication vis e un point sur les essais cliniques et un projet de protocole de suivi pour la future RTU L Agence s adresse parall lement au centre de r f rence ou l INCa si le produit concerne une maladie rare ou le cancer Puis vient l tape d valuation Si l Agence rend une d cision favorable l laboration d une RTU celle ci sera notifi e dans le cadre ou non d une convention avec le laboratoire L information de mise disposition d un m dicament dans le cadre d une RTU sera ensuite publi e sur Internet Les ordres professionnels et les alerteurs en seront galement inform s La RTU doit mentionner l indication d rogatoire la posologie et le mode d administration si diff rent ainsi que le cas ch ant des contre indications des mises en garde et pr cautions d emploi et les effets ind sirables possibles Cette RTU s appuiera sur un argumentaire en fonction des donn es disponibles
86. ux patients entre le 3 trimestre et le 4 trimestre 2012 Sans doute le 3 trimestre 2012 avait il t particuli rement actif apr s le point d information de l ANSM en avril 2012 29 Martine TEBACHER ALT souhaite conna tre la posologie maximale accept e ou pr conis e dans l essai n erlandais Florent PERIN DUREAU pr cise que cette posologie est sup rieure 120 mg jour Elle avoisine 180 ou 200 mg jour indique t il sous r serve de v rification Claire GUY demande si aux yeux des experts il faut envisager une contre indication absolue en cas de comorbidit psychiatrique Jean Michel DELILE n y voit pas une contre indication absolue Cet aspect devait cependant faire l objet de fa on obligatoire d une valuation psychiatrique Le risque peut en effet s av rer plus lev du point de vue des troubles de l humeur en cas de trouble bipolaire Distinguer une d pression simple d une d pression chez une personne bipolaire constitue cependant un diagnostic d licat tablir Or il est vraisemblable que le baclof ne puisse pr senter un risque sup rieur dans le second cas et non dans le premier un avis sp cialis semble en cons quence indispensable R gis BORDET estime qu en l absence de preuve d efficacit s agissant d une prescription hors AMM les indications doivent tre restrictives Si le patient ne pr sente aucune comorbidit il est possible d essayer le baclof ne Si un risque est

Compte-rendu - Séance du 04/07/2013

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