Les biomarqueurs en cardiologie
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1. n 350 Mars 2012 ISSN 0769 0819 Les biomarqueurs en cardiologie La prot omique pour les non initi s Dr Florence Pinet Lille Principes de l valuation des biomarqueurs du risque cardiovasculaire Pr Victor Aboyans Limoges Troponine hypersensible Tn HS principe et mode d emploi Dr Christophe Meune Pr Jean Philippe Collet Paris Biomarqueurs et insuffisance cardiaque en 2012 Etat des lieux et perspectives Dr Dimitri Arangalage St phane Ederhy Catherine Meuleman Nabila Haddour Guillaume Fleury Saroumadi Adavane Franck Boccara Pr Ariel Cohen Paris La revue du Syndicat National des Sp cialistes des Maladies du C ur et des Vaisseaux Clopidogrel hydrog ne sulfate 75 mg Aspirine 75 a L association fixe de clopidogrel hydrogene sulfate 75 mg et d aspirine 75 mg plus simplement SAATCHI amp SAATCHI HEALTH 0000213 224011205 01 12 En 1 seul comprim par jour 1 Taille r elle DENOMINATION et composition DuoPlavin 75mg 75mg comprim s pellicul s dos s 75 mg de clopidogrel sous forme d hydrog ne sulfate et 75 mg d acide acetylsalicylique AAS Excipients effet notoire lactose 7 mg huile de ricin hydrog n e 3 3 mo INDICATIONS BE Se un NUE EESTI EEE OO CRIE TN ac tylsalicylique AAS DuoPlavin est une association fixe pour la poursuite du traitement d un syndrome coronaire aigu sans sus d calage du segment2. et nombre de non cas reclass s vers la cat gorie inf rieure nombre de non cas reclass s vers la cat gorie de risque sup rieure nb de non cas Exemple Etude valuant l int r t d ajouter le HDL au score de Framingham n ayant que le cholest rol total Score sans HDL Score avec HDL lt 6 6 20 gt 20 Chez ceux ayant eu un v nement CV 10 ans lt 6 39 15 6 20 4 87 gt 20 0 3 Total 43 Chez ceux n ayant pas eu un v nement CV 10 ans lt 6 6 20 gt 20 Total NRI cas 15 14 4 3 183 0 12 NRI non cas 25 1 148 142 31 3 081 0 001 NRI 12 1 p lt 0 001 Cas ayant eu un v nement durant le suivi Noncas n ayant pas eu d v nement durant le suivi D apr s Pencina et al 2008 161 Tableau 3 Principaux biomarqueurs et marqueurs tissulaires ayant eu une recommandation favorable pour affiner la stratification de risque Recommandations de l AHA ACC 2010 Niveau Meilleure Ameliore la prise Marqueur Population concern e de discrimination vs en charge et ou preuve chelles RCV seules motivation du sujet H gt 50 et F gt 60 sans diab te ni ins CRP r nale ni maladie inflammatoire et lla B r sultats contradictoires non d montr LDL C lt 1 30 g l Micro albuminurie Sujets avec diab te ou HTA lla B modeste a moyenne non d montr non d montr sauf pour ECG de repos Sujets avec diab te ou HTA lla oui sporti
3. 2011 124 12 1151 7 5 Reichlin T Irfan A Twerenbold R Reiter M Hochhol zer W Burkhalter H et al Utility of absolute and rela tive changes in cardiac troponin concentrations in the early diagnosis of acute myocardial infarction Circulation 2011 124 2 136 45 Le Cardiologue 350 Mars 2012 Biomarqueurs et insuffisance cardiaque en 2012 Etat des lieux et perspectives Drs Dimitri Arangalage St phane Ederhy Catherine Meuleman Nabila Haddour Guillaume Fleury Saroumadi Adavane Franck Boccara Pr Ariel Cohen Paris L une des avanc es majeures de ces derni res ann es a t de ne plus concevoir l insuffisance cardiaque comme la r sultante d une simple alt ration organique du muscle cardiaque mais galement comme le produit d interactions entre des facteurs g n tiques neurohormonaux inflammatoires et biochimiques plus commun ment appel s biomarqueurs 1 Leur utilit pour tablir le diagnostic d insuffisance cardiaque n est plus tablir comme l illustre l usage d sormais quasi syst matique des peptides natriur tiques BNP NT proBNP en pratique quotidienne L utilisation des biomarqueurs devrait progressivement s tendre la stratification pronostique au d pistage de sujets asymptomatiques au suivi et l adaptation du traitement de fond de l insuffisance cardiaque Plusieurs biomarqueurs sont en cours d valuation et la tendance actuelle est l laboration de strat gies de prise
4. 5 Wang TJ Larson MG Levey D et al Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death N Engl J Med 2004 350 655 63 6 V Nagarajan Biomarkers in Advanced Heart Failure Diagnostic and Therapeutic Insights Congest Heart Fail 2011 17 169 74 7 Biomarkers of Heart Failure Taub PR Gabbai Saldate P Maisel A Congest Heart Fail 2010 Jul 16 Suppl 1 519 24 Review 81 Doust JA Pietrzak E Dobson A Glasziou P Howwell does B type natriuretic peptide predict death and cardiac events in patients with heart failure systematic review BMJ 2005 330 625 34 9 Fonarow GC Peacock WF Phillips CO et al Admission B type natriuretic peptide levels and in hospital mortality in acute decompensated heart failure Am Coll Cardiol 2007 49 1943 50 10 Sachdeva A Horwich TB Fonarow GC Comparison of usefulness of each of five predictors of mortality and urgent transplantation in patients with advanced heart failure Am J Cardiol 2010 106 830 5 11 Troughton RW Frampton CM Yandle TG et al Treat ment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide N BNP concentrations Lancet 2000 355 1126 30 12 Natriuretic peptide quided therapy for heart failure Mentz RJ amp al Circ J 2011 Aug 25 75 9 2031 7 13 Metra M Nodari S Parrinello G Specchia C Brentana L Rocca P et al The role of plasma biomarkers in acute XXIV Les biomarqueurs heart failure
5. Serial changes and independent prognostic value of NT proBNP and cardiac troponin T Eur J Heart Fail 2007 9 776 86 14 Berger R Moertl D Peter S Ahmadi R Huelsmann M Yamuti S et al N terminal pro B type natriuretic pep tide guided intensive patient management in addition to multidisciplinary care in chronic heart failure a 3 arm prospective randomized pilot study Am Coll Cardiol 2010 55 645 53 15 Felker GM Hasselblad V Hernandez AF O Connor CM Biomarker guided therapy in chronic heart failure a meta analysis of randomized controlled trials Am Heart J 2009 158 3 422 30 16 N terminal pro B type natriuretic peptide guided treatment for chronic heart failure results from the BATT LESCARRED NT proBNP Assisted Treatment To Lessen Serial Cardiac Readmissions and Death trial Lainchbury JG amp al J Am Coll Cardiol 2009 Dec 29 55 1 53 60 17 Pfisterer M Buser P Rickli H et al BNPguided vs symptom guided heart failure therapy the trial of inten sified vs standard medical therapy in elderly patients with congestive heart failure JAMA 2009 301 383 92 18 Di Somma S Magrini L Pittoni V et al Inhospital percentage BNP reduction is highly predictive for adverse events in patients admitted for acute heart failure the Ita lian RED Study Crit Care 2010 14 R116 19 Logeart D Thabut G Jourdain P et al Predischarge B type natriuretic peptide assay for identifying patients at high risk of readm
6. coce en cas d insuffisance r nale aigu iatrog ne pourrait tre utile pour ajuster pr cocement le traitement 1 En effet les marqueurs clas siques d insuffisance r nale comme la cr atinin mie s l vent tardi vement avec un pic 24 h entra nant un retard la prise en charge Des centaines d autres biomarqueurs sont en cours d valuation tableau 1 page XXII Combinaison de plusieurs biomarqueurs Des tudes r centes ont montr l int r t d utiliser des indices com binant plusieurs biomarqueurs pour optimiser l valuation diagnos tique et pronostique L usage combin du BNP et de la troponine est int ressant dans l valuation pronostique de l insuffisance cardiaque dans plusieurs tudes grande chelle 11 531 Le Cardiologue 350 Mars 2012 Une quipe japonaise a r cemment valu l usage combin du BNP de l H FABP heart type fatty acid binding protein et de la pentraxin 3 pour pr dire les v nements cardiovasculaires chez les patients atteints d insuffisance cardiaque chronique L l vation de 2 ou 3 de ces biomarqueurs s accompagnait d une multiplication par 11 2 p lt 0 05 et 34 6 p lt 0 01 respectivement du risque de survenue de complications cardiovasculaires P Cette approche multiparam trique est une piste prometteuse pour l valuation pronostique Conclusion L mergence des biomarqueurs a r volutionn la prise en charge de l insuffisance cardiaque et a permis d
7. fi s avant puis apr s le recours au nouveau marqueur Au del de ce taux l index de reclassification somme des carr s de diff rence de risque pr dit et observ permet de donner une information plus globale car la majorit des reclassifications peuvent avoir lieu chez des sujets proches des seuils par exemple faire passer un risque estim de 19 7 20 2 ce qui en soi est m diocre et d pend des seuils choisis Soulignons qu une meilleure stratification du risque doit permettre de d boucher une action pr ventive plus efficace faute de quoi on ne resterait qu un niveau th orique de mod lisation En 2010 des recommandations am ricaines ont t publi es sur les recours aux marqueurs de risque CV F1 Ces recommandations ne se sont pas seulement bas es sur l IPI d un nouveau marqueur mais aussi au niveau de preuve d montrant que le recours ce marqueur peut modifier de mani re efficace la prise en charge soit par une strat gie th rapeutique valid e soit plus simplement par un renforcement de la motivation du patient prendre en charge un ou des facteurs Le Cardiologue 350 Mars 2012 Principes de l valuation des biomarqueurs du risque cardiovasculaire Figure 4 Index Net de Reclassification NRI Index Net de Reclassification c est la somme de nombre de cas reclass s vers la cat gorie de risque sup rieure nombre de cas reclass s vers la cat gorie de risque inf rieure nb de cas
8. individuelle Pour leur validation en routine clinique il est important que ces marqueurs passent favorablement travers des crit res de validation standardis s L valuation du risque cardiovasculaire RCV est aujourd hui essentiellement fond e sur le recours aux chelles de risque int grant les principaux facteurs de risque auxquels un individu est expos Plusieurs mod les existent tableau 1 sans que l on ait d montr la sup riorit d aucun Si toutes les chelles n valuent pas le m me risque globalement on consid re le RCV faible interm diaire ou lev si le risque de faire un v nement CV est respective ment valu lt 10 10 lt 20 ou au del des 20 Pour chaque mod le issu d une cohorte diff rente des formules math matiques ont t labor es afin de faire correspondre la pr sence d un ou plu sieurs facteurs de risque un risque RCV absolu Ce risque n est rien d autre que l incidence de ces m mes v nements survenus 10 ans dans une sous population de la cohorte source ayant le m me profil que le patient que nous sommes en train d valuer Le principe est donc celui de faire une comparaison analogique entre le profil de notre patient et celui d un groupe d individus qui lui ressemblent et dont on conna t d j le devenir Le Cardiologue 350 Mars 2012 Evaluation du RCV absolu un mod le imparfait L valuation du RCV absolu est un des grands su
9. ration cytosolique puis myofibrillaire des troponines cardiaques Cardiac myocyte Tropomyosin Structurally Cytosolic free pool 2 D A Q Q D S D Os S amp S Leo o Do Temps jours La troponine T cardiaque localisation et formes circulantes XV Po Cardiologue laisse entrevoir la possibilit de pouvoir d tecter l isch mie en plus de la n crose 1 Ceci a t sugg r par une tude men e chez des patients avec angor d effort stable 7 La principale cause de n crose myocardique est isch mique par diminution brutale des apports comme dans l IDM de type I Il existe d autres causes d l vation de la concentration de Tn HS au dessus du 99 percentile d une population de r f rence Ces autres causes ne sont pas et ne doivent pas tre appel s des faux posi tifs de Tn HS En effet le terme faux positif impliquerait une l vation de Tn HS non li e une souffrance des cardiomyocytes ce qui n est pas le cas ici Ces causes potentielles d origine cardiovasculaire mais aussi non cardiovasculaire r sum es dans le tableau 1 sont asso ci es des augmentations de concentrations qui ne sont pas comparables F1 Il est d embl e vident que la d tection des causes extracardio vasculaires peut poser quelques probl mes au clinicien elle doit simplement nous rappeler que l indication du dosage doit tre parfaitement d finie Un dosage de troponine
10. variants g n tiques Les interactions sont non lin aires et vont en tra ner la cr ation de r seaux biologiques interagissant de mani re dynamique figure 1B Perspectives et conclusions Les avanc es des technologies d approche globale telles que la g nomique la transcriptomique la prot omique et la m tabolique et la mod lisation en r seaux biologiques interagissant ouvrent de nouvelles voies de recherche sur les pathologies cardiovasculaires leur traitement leur pr vention et devraient affiner l valuation et modifier la prise en charge des maladies cardiovasculaires Penser identifier un seul biomarqueur pour ces maladies est irr el et uto pique Le futur sera la d couverte d une signature mol culaire pour une maladie combinant plusieurs biomarqueurs et constituant un r seau correspondant une pathologie I 1 Biomarkers Definitions Working Group Biomarkers and surrogate endpoints preferred definitions and conceptual framework Clin Pharmacol Ther 2001 69 89 95 2 Ptolemy AS Rifai N What is a biomarker Research investments and lack of clinical integration necessitate a review of biomarker terminology and validation schema Scand J Clin Lab Invest Suppl 2010 242 6 14 31 Lusis AJ Weiss JN Cardiovascular networks systems based approaches to cardiovascular disease Circulation 2010 121 157 70 4 Gerzsten RE Asnani A Carr SA Status and pros pects for discovery and verification
11. ce qui a contribu acc l rer la re cherche d am lioration et d innovation La Tn a boulevers l univers des marqueurs biologiques cardiaques mais les m thodes de dosage conventionnelles admettent n anmoins certaines limites La princi pale est le d lai n cessaire pour d tecter des augmentations signi ficatives gt au CV10 le clinicien tait ainsi dans l obligation de demander le plus souvent plusieurs dosages 6 heures d intervalle L autre limite est le manque de sensibilit relatif Correspondance entre les m thodes de mesure de la troponine m thode conventionnelle et Tn HS La mesure de Tn HS correspond une am lioration de la m thode mais il s agit toujours d une mesure de la troponine il devrait donc exister une corr lation parfaite entre les r sultats Si l on prend l exemple de la TnT HS cette excellente corr lation t d mon tr e pour les valeurs lev es de troponine T conventionnelle En Le Cardiologue 350 Mars 2012 Troponine hypersensible Tn HS principe et mode d emploi Figure 3 Troponine T Hs diagnostiquer le plus vite possible Quels seuils pg L Exclusion 87 lt VPN lt PP v v Redoser si patient haut risque V gt Troponine T Hs pg mL e Une cin tique volutive en faveur d un SCA e Un doublement entre HO et H3 permet d affirmer l IDM Zone d observation Cin tique H0 H3 gt 30 d l vation SCA probable Inclusion ha
12. en charge combinant plusieurs marqueurs Peptides natriur tiques Le BNP B type natriuretic peptide et le NT proBNP N terminal pro hormone BNP sont des acides amin s produits en r ponse l tire ment des cardiomyocytes ventriculaires dans les situations de stress h modynamique par surcharge de volume ou de pression Ils sont le produit de deux clivages successifs du pr pro BNP directement synth tis par les cardiomyocytes R le diagnostique Confront e aux donn es cliniques leur l gitimit pour tablir le dia gnostic tiologique d insuffisance cardiaque face une situation de dyspn e aigu est tablie depuis les tudes de validation The mul ticenter Breathing Not Properly study en 2002 et The NT proBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department PRIDE en 2005 3 Leur int r t r side surtout dans leur forte valeur pr dic tive n gative permettant d exclure le diagnostic d insuffisance car Le Cardiologue 350 Mars 2012 diaque en pr sence d une valeur de BNP en deca de la norme tablie Le taux des peptides natriur tiques s l ve avant m me l apparition des sympt mes cliniques permettant de d pister pr cocement une dysfonction ventriculaire gauche 1 Dans la Framingham Offspring study incluant 3 346 sujets asymp tomatiques tude en population le taux de peptides natriur tiques tait pr dictif de la survenue d v nements cardiovasculaires L
13. fusse t elle hy persensible ne peut s interpr ter en dehors du contexte clinique Tableau 1 Principales causes cardiovasculaires d l vation de la Tn HS en dehors de l IDM Traumatisme cardiaque contusion chirurgie cardiaque Insuffisance cardiaque aigu ou chronique s v re Embolie pulmonaire hypertension pulmonaire s v re Dissection aortique Angor effort chronique Valvulopathie aortique s v re Cardiomyopathie hypertrophique Tachy ou brady arythmie s v re Bloc auriculo ventriculaire de haut degr avec importante bradycardie Syndrome de Tako Tsubo Maladie inflammatoires par exemple myocardite ou extension myocardique d une endo ou p ricardite Affections extracardiaques l origine d l vation de la Tn HS Connectivites avec atteintes cardiaques maladies infiltratives myocarde Insuffisance r nale Accident vasculaire c r bral h morragie sous arachno dienne Rhabdomyolyse importante Toxiques stup fiants certaines chimioth rapies surdosage de m dicaments cardiotropes ou avec toxicit cardiaque Sepsis d tresses respiratoire s v re Br lures tendues Hypothyroidie extr me XVI Les biomarqueurs en cardiologie Principale indication le diagnostic de l infarctus La principale indication est reste le diagnostic de l IDM La Tn HS a un int r t diagnostique pronostique et th rapeutique Son l vation chez un patient suspect de syndrome coronarien aigu SCA permet d affir
14. int gr e en biologie 1 La prot omique Les techniques de prot omique offrent une approche compl men taire pour tudier la complexit d une maladie En effet l analyse Cardiologue Les biomarqueurs en cardiologie Figure 1A Evolution de la r gulation chez les eucaryotes Prot ine prob ine Evolution unidirectionnelle de la diversit fonctionnelle Le g nome humain est compos d environ 20000 g nes et il est reconnu qu un g ne ne code pas pour une seule prot ine mais pour plusieurs Le nombre va d pendre d un certain nombre de modifications transcriptionnelles pissage alternatif des ARNm effet de miARN de modifications post traductionnelles Actuellement il y a 533657 prot ines annot es dans la base de donn es de prot ines UniProtKB Swiss Prot version 2011_12 du 14 d cembre 2011 et 18 510 272 prot ines en attente de v rification dans la base UniProtKB TrEMBL version 2011_12 du 14 d cembre 2011 Ceci sugg re l importance de travailler au niveau des prot ines telle que la prot omique qui est l analyse des prot ines et de leurs modifications post traductionnelles transcriptomique ne refl te pas toujours le profil d expression de la prot ine correspondante et le niveau d expression d une prot ine peut varier en fonction d une modification de son environnement tel qu un traitement Le prot ome repr sente un instant donn l ensemble des pro t ines ainsi que les formes ayant subi des modifi
15. la non prise en compte de nombreux facteurs de risque pouvant diff rer d une population une autre ex pliquent aussi pourquoi des mod les tels que celui de Framingham aux Etats Unis estiment mal le RCV dans notre population en France Le mod le europ en SCORE a cherch rem dier en partie ce pro bl me en laborant 2 chelles distinctes selon le niveau r siduel du RCVA dans les diff rents pays europ ens Il est ce jour impossible de r pondre favorablement aux trois pro bl mes expos s mais une autre approche est de rechercher d autres int grateurs r sultant de l interaction entre la g n tique et les facteurs de risque environnementaux connus et m connus afin de mieux stratifier le RCV l chelle individuelle L ath roscl rose tant une maladie chronique grande latence infraclinique la recherche de marqueurs de risque cardiovasculaire pourrait permettre la d tec tion d individus plus haut risque ou plus faible risque que celui estim par les chelles de RCV Ces derni res ann es de nombreux marqueurs de RCV ont t propos s Ils sont globalement class s en 2 groupes les biomarqueurs dos s dans le sang ou autres li Le Cardiologue 350 Mars 2012 quides biologiques par ex la CRP ou la microalbuminurie et les marqueurs tissulaires valuant les r percussions sur le syst me car diovasculaire de l interaction facteur environnemental et g n tique par exemple l hypertro
16. of new biomar kers of cardiovascular disease by proteomics Circ Res 2011 109 463 74 5 Dubois E Richard V Mulder P Lamblin N Drobecq H Henry JP Amouyel P Thuillez C Bauters C Pinet F Decreased Serine207 phosphorylated of troponin T as a VIII biomarker for left ventricular remodeling after myocardial infarction Eur Heart J 2011 32 115 23 6 Fertin M Hennache B Hamon M Biausque F Elko hen M Nugue O Ennezat PV Tricot O Lamblin N Pinet F Bauters C Usefulness of serial assessment of B type natriuretic peptide troponin and C reactive protein to predict left ventricular remodeling after acute myocar dial infarction From the REVE 2 study Am J Cardiol 2010 106 1410 16 7 Fertin M Beseme O Duban S Amouyel P Bauters C Pinet F Deep plasma proteomic analysis of patients with left ventricular remodeling after a first myocardial infarc tion Proteomics Clin Appl 2010 4 654 73 8 Addona TA Shi S Keshishian H Mani DR Burgess M Gillette MA Clauser KR Shen D Lewis GD Farell LA Fifer MA Sabatine MS Gerszten RE Carr SA A pipeline that integrates the discovery and verification of plasma protein biomarkers reveals candidate markers for cardiovascular disease Nature Biotechnol 2011 29 635 43 9 Franklin S Vondriska TM Genomes proteomes and the central dogma Circ Cardiovasc Genet 2011 4 576 84 10 Zampetaki A Willeit P Drozdov Kiechl S Mayr M Profiling of circulating micro
17. pour le moment d fa vorables quant leur utilisation en routine Seuls les ant c dents familiaux permettent d aborder de mani re tr s approximative cet aspect Rappelons que pour tre significatifs les ant c dents fami Le Cardiologue 350 Mars 2012 Principes de l valuation des biomarqueurs du risque cardiovasculaire Tableau 2 Les 9 facteurs de risque associ s la survenue d un infarc tus du myocarde Risque Risque attribuable multipli par dans la population ApoB A1 3 87 54 1 Tabac 2 27 364 Obesit abdominale 2 24 33 1 reyehologiques 25 288 Activit physique 0 72 255 Hypertension 2 48 23 4 Alcool 0 79 13 9 es fruits 0 70 12 9 Diab te 3 08 12 3 Etude Interheart D apr s Yussuf et al Lancet 2004 2 liaux retenus sont ceux survenant avant 55 ans chez un membre masculin lt 65 ans chez un membre f minin de la famille de 1 de gr parents fratrie enfants Le vrai probl me avec ce marqueur est la faible fiabilit des t moignages du sujet examin Les donn es sur plusieurs g n rations de la cohorte Framingham d montrent la tr s bonne valeur pr dictive n gative d un tel t moignage 90 mais une faible valeur pr dictive positive de 28 63 F1 En d autres termes un sujet qui dit ne pas avoir d ant c dents familiaux CV est le plus souvent fiable ce qui n est pas le cas lorsqu il rapporte des ant c dents familiaux Les diff rences g n tiques et
18. taux de peptides natriur tiques aug mente ind pendamment de l existence d une insuffisance cardiaque Au final le BNP se pr sente comme un v ritable outil diagnostique compl mentaire du jugement clinique Marqueur pronostique Les peptides natriur tiques ont une action de contre r gulation des dysfonctions physiologiques observ es dans l insuffisance car diaque Ils exercent une activit diur tique natriur tique inhibitrice du syst me r nine angiotensine aldost rone et entra nent une va sodilatation p riph rique Ces effets b n fiques antagonisent les m canismes d l t res observ s dans l insuffisance cardiaque et leur taux plasmatique augmente proportionnellement la s v rit de la dysfonction ventriculaire gauche 7 Une m taanalyse r cente a r v l que chaque augmentation de 100 pg ml du BNP tait associ e une augmentation de 35 du risque relatif de d c s l C est galement un outil de stratification permettant d identifier les patients les plus s v res l admission Un taux de BNP restant lev la sortie du patient est un facteur XX Valeur pr dictive positive 75 Diagnostic final Pas d insuffisance cardiaque 615 ey Valeur pr dictive Sp cificit 73 F n gative 90 0 6 1 Sp cificit pr dictif de mortalit intrahospitali re et de r hospitalisation 1 C est galement un pr dicteur de la mortalit et de la n cessit de re
19. traitement de fond et d optimiser les posologies des m dicaments l 1 Fixer un objectif de r duction du taux de BNP avant la sortie est une voie envisageable Ainsi un taux plasmatique de BNP lt 300 pg ml la sortie d hospitalisation et une baisse significative de son taux par rapport l admission sont associ s a un meilleur pronostic chez les patients admis pour une pouss e d insuffisance cardiaque A contrario un BNP de sortie gt 700 pg ml est un facteur pr dictif ind pendant de r hospitalisation et de mortalit 1 1 Ajouter un tel outil l arsenal th rapeutique du clinicien est une perspective s duisante mais jusqu pr sent les r sultats des dif f rentes tudes de faible puissance sont balanc s et aucune re XXI Po Cardiologue Tableau 1 Biomarqueurs dans l insuffisance cardiaque CRP TNF FAS APO1 Interleukines 1 6 et 18 Inflammation Lipoprot ines de faible densit oxyd es My lop roxydase Biopyrrines urinaires Isoprostanes urinaires et plasmatiques Malondiald hyde plasmatique Stress oxydatif M talloprot inases matricielles MMP Inhibiteurs tissulaires des m talloprot ases TIMP Propeptide du procollag ne de type Procollag ne III plasmatique Telopeptide du collag ne de type Remodelage de la matrice extracellulaire Noradr naline R nine Angiotensine Aldost rone Hormone antidiur tique Endoth line Neurohormones Tropo
20. 09 359 022 6 9 EU 1 10 619 003 30x1 comprim s pellicul s sous plaquettes thermoform es en aluminium pour d livrance l unit Collect TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Sanofi Pharma Bristol Myers Squibb SNC 174 avenue de France 75013 Paris EXPLOITANT sanofi aventis France 1 13 bd Romain Rolland 75014 Paris Tel 01 57 63 23 23 Information m dicale et Pharmacovigilance sanofi aventis France Tel 0 800 394 000 Fax 01 57 62 06 62 Information m dicale et Pharmacovigilance Bristol Myers Squibb T l num ro Azur 0 810 410 500 Fax 01 58 83 66 98 DATE D APPROBATION D cembre 2010 V2 Pour une information compl mentaire consulter le R sum des Caract ristiques du Produit disponible sur le site de l Agence europ enne du m dicament EMA ou aupr s du laboratoire le SANOFI vy Om Bristol Myers Squibb Un accord entre Sanofi et Bristol Myers Squibb pour le d veloppement et la commercialisation de clopidogrel mol cule issue de la recherche de sanofi a us e E l ont nn Fme Le Cardiologue 350 Mars 2012 Pr V Aboyans Au c ur des biomarqueurs en 2012 eprenant la d finition de la National Health of Institute un biomarqueur est une caract ristique pouvant tre objectivement mesur e et valu e en tant qu un indi cateur d un processus biologique normal pathologique ou une r ponse pharmacologique une intervention th rapeutique Ainsi la masse ventriculaire ga
21. BNP H FABP and PTX3 Circ J 72 1800 5 Le Cardiologue 350 Mars 2012
22. C revasc coronaire _http assign score com _estimate the risk IDM AVC fatal ou le niveau de risque de 2 femmes de 40 ans fumant 10 cigarettes par jour n est pas le m me si la premi re a d but son tabagisme a 15 ans et la seconde a 30 ans m Tous les facteurs de risque ne sont pas int gr s dans les mod les car notamment pour certains leur valuation est difficile et non standardis e Il s agit notamment de l activit physique de l alimen tation et des facteurs psychosociaux Ces facteurs de risque sont parfois d un poids gal ceux int gr s dans les mod les de risque tableau 2 page suivante Enfin si l ensemble de ces facteurs de risque explique 90 des v nements CV il reste encore une part d inconnu faisant l objet d intenses recherches avec la publication quotidienne de travaux sur de nouveaux facteurs de risque tels que des marqueurs d inflammation m Enfin seule l exposition aux facteurs de risque est valu e alors que pour toute maladie chronique le risque d pend de l interaction entre ces facteurs et la susceptibilit g n tique de l individu Cette susceptibilit est polyg nique et reste l heure actuelle du domaine de la recherche Plusieurs anomalies notamment des variantes g n tiques localis es sur le chromosome 9p21 3 sont identifi es mais d faut de preuve d une am lioration de la stratification et de la prise en charge les recommandations sont
23. RNAs from single biomarkers to re wired networks Cardiovasc Res 2011 Nov 9 Epub ahead of print 11 Rhee EP Gerzsten RE Metabolomics and cardiovas cular biomarker discovery Clin Chem 2012 58 39 47 12 Cappola TP Margulies KB Functional geno mics applied to cardiovascular medicine Circulation 2011 124 87 94 13 Goh KI Cusik ME Valle D Childs B Vidal M Barabasi AL The human disease network Proc Natl Acad Sci USA 2007 104 8685 90 Le Cardiologue 350 Mars 2012 Principes de l valuation des biomarqueurs du risque cardiovasculaire Pr V Aboyans Limoges L valuation du RCV absolu fond e sur le recours aux chelles de risque est un des grands succ s de l pid miologie cardiovasculaire mais pr sente encore beaucoup d imperfections Compte tenu du fait que la tr s grande majorit des individus dans une population est risque faible ou interm diaire de faire un accident cardiovasculaire le nombre sujet class faible risque et faisant un accident CV d passe le faible nombre de sujets haut risque pr sentant de telles complications Notamment le risque d pend de l interaction entre ces facteurs et la susceptibilit g n tique de l individu alors que seule l exposition quelques facteurs de risque est valu e dans ces chelles Une autre approche est de rechercher des marqueurs r sultant de l interaction g n tique environnement afin de mieux stratifier le RCV l chelle
24. S et al Measurement of the interleukin family member ST2 in patients with acute dyspnea results from the PRIDE Pro Brain Natriure tic Peptide Investigation of Dyspnea in the Emergency De partment study Am Coll Cardiol 2007 50 607 13 29 Ng LL Pathik B Loke IW et coll Myeloperoxydase and CRP augment the specificity of B type natriuretic pep tide in community screening for systolic heart failure Am Heart J 2006 152 94 101 30 Yndestad A Landro L Ueland T et al Increased systemic and myocardial expression of neutrophil gelati nase associated lipocalinin clinical and experimental heart failure Eur Heart J 2009 10 1229 36 31 Horwich TB Patel J MacLellan WR Fonarow GC 2003 Cardiac troponin is associated with impaired he modynamics progressive left ventricular dysfunction and increased mortality rates in advanced heart failure Circu lation 108 833 8 32 Fonarow GC Horwich TB Combining natriuretic peptides and necrosis markers in determining prognosis in heart failure Rev Cardiovasc Med 2003 4 Suppl 4 S20 8 33 Fonarow GC Peacock WF Horwich TB et al Use fulness of B type natriuretic peptide and cardiac troponin levels to predict in hospital mortality from ADHERE Am J Cardiol 2008 101 231 7 34 Ishino M Takeishi Y Niizeki T Watanabe T Nitobe J Miyamoto T Miyashita T Kitahara T et al 2008 Risk stratification of chronic heart failure patients by multiple biomarkers implications of
25. ST angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q y compris chez les patients b n ficiant d une angioplastie coronaire avec pose de stent infarctus du myocarde aigu avec sus d calage du segment ST chez les patients trait s m dicalement et ligibles un traitement OTOM POSOLC adulte et sujet age DuoPlavin doit tre administre en une prise quotidienne d un comprime a omg omg CT 1 03 euro DuoPlavin est utilise apres un traitement initial par clopi dogrel et AAS administr s s par ment Chez les patients pr sentant un syndrome coronaire aigu sans sus d calage du segment ST angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q la dur e optimale du traitement n a pas t formellement tablie Les donn es de l essai clinique supportent son utilisation jusqu 12 mois et le b n fice maximum a t constat a 3 mois En cas d interruption de DuoPlavin les patients peuvent b n ficier de la poursuite d un anti agr gant plaquettaire e Chez les patients pr sentant un infarctus du myocarde aigu avec sus d calage du segment ST le traitement doit tre initi le plus tot possible apr s le d but des sympt mes et poursuivi pendant au moins 4 semaines Le b n fice de l association clopidogrel et AAS au del de 4 semaines n a pas t tudi dans ce contexte En cas d interruption de DuoPlavin les patients peuvent b n ficier de la poursuite d un antiagr gant plaquettaire e Population p diatrique Du
26. a limite principale l usage des peptides natriur tiques est l exis tence d une zone d incertitude pour des valeurs de BNP entre 100 et 500 pg ml et pour le NTpro BNP entre 300 et 1 800 pg ml ne permettant pas de retenir ni d exclure le diagnostic d insuffisance cardiaque figure 1 page XX L autre limite est la variabilit de leur taux plasmatique en fonction des caract ristiques physiques des patients Il est physiologique ment plus lev chez les femmes et les patients g s avec une faible masse maigre alors qu il est plus faible chez les patients ob ses Il s l ve en cas d inflammation ou d insuffisance r nale par diminu XIX Po Cardiologue Les biomarqueurs en cardiologie _ Figure 1 Sensibilit sp cificit et pr cision des valeurs seuils de BNP 71 Pour les patients se pr sentant aux urgences avec une dyspn e paroxystique un taux de BNP inf rieur 100pg ml permet d exclure avec une forte valeur pr dictive n gative le diagnostic d insuffisance cardiaque Valeur seuil optimale 100 pg mi BNP 50 pg mL BNP 80 pg mL BNP 100 pg mL BNP 125 pg mL BNP 150 pg mL SO S D D Y Diagnostic final insuffisance cardiaque BNP lt 100 pg ml Test n gatif 71 Sensibilit 90 0 4 tion de la clearance des peptides natriur tiques ainsi que dans cer taines endocrinopathies comme l hyperthyro die 1 Par ailleurs dans les pathologies pulmonaires le
27. cas de recours une th rapie guid e par le taux de peptides natriur tiques en comparaison avec un traitement standard TIME CHF TROUGHTON STARS BNP STARSBRITE BATTLESCARRED 0 0156 0 0625 Ces derni res ann es de nombreuses th rapeutiques ont t publi es permettant d am liorer significativement le pronostic et la qualit de vie des patients insuffisants cardiaques La plupart de ces traitements sont cependant utilis s des doses inadapt es d faut de moyen fiable d valuation fine de leur efficacit l 21 Les traitements recom mand s dans l insuffisance cardiaque tels que les b tabloquants et les inhibiteurs de l enzyme de conversion sont prescrits de fa on in constante registres et des posologies insuffisantes pour de mul tiples raisons telles que la crainte des effets secondaires ou l impres sion clinique faussement rassurante de stabilit de la maladie alors qu aucun effet d l t re li l augmentation de la posologie guid e par le taux de BNP n a t observ ce jour 63 Un essai prospectif et randomis a montr que les patients b n ficiant d un traitement guid par les biomarqueurs recevaient des doses plus lev es l origine d une baisse plus importante du NT proBNP La survie sans hospitalisation en tait significativement augment e l Une m taanalyse r cente incluant 1627 patients a montr une r duction significative de la mortalit toutes causes confo
28. cations post tra ductionnelles dans un chantillon cellule tissu fluide biologique organe En effet il existe plus de 100 types de modifications post traduc Tableau 1 Exemples de modifications post traductionnelles Modification Acide amin impliqu Caract ristiques et fonctions au niveau cellulaire tionnelles et les plus importantes et usuelles sont pr sent es dans le tableau 1 Les biomarqueurs prot omiques vont tre diff rents des marqueurs biochimiques classiques car on pourra mettre en vi dence des marqueurs interagissant avec plusieurs prot ines que l on valuera en m me temps et qui refl teront la r ponse d une cellule ou d un organe a une maladie 1 Les principales techniques utilis es pour effectuer une analyse prot omique comparative sont l lectro phor se bidimensionnelle associ e la spectrom trie de masse pour l identification des prot ines l R versible activation inactivation de l activit de la prot ine modulation des interactions Phosphorylation Tyr Ser Thr x ANNEE eae ih prot ine prot ine signalisation cellulaire Ac tylation Len ie Stabilite de la prot ine protecti
29. cc s de l pid miologie cardiovasculaire de ces 50 derni res ann es mais pr sente encore beaucoup d imperfections La majorit des individus class s risque lev ne pr sentera aucun v nement 10 ans plus tard A l inverse la majorit des patients hospitalis s pour un premier SCA dans nos USIC est initialement class e risque faible figure 1 Quant ceux ayant un risque interm diaire ces patients se retrouvent dans une zone grise nous laissant perplexes quant l intensit des mesures pr ventives appliquer par exemple l objectif du niveau du LDL cholest rol Ceci illustre la n cessit d affiner l valuation du risque l chelle individuelle Nous ne citerons que les 3 principaux points expliquant pourquoi ces chelles sont encore imparfaites pour estimer le RCV au ni veau individuel Po Cardiologue Tableau 1 Principales chelles de risque cardiovasculaire Taille de la ae ses population EE Facteurs de risque inclus Ev nement Lien internet Age sexe cholest rol total amp HDL nhe ae A 1 tabac PAS traitement HTA non SCORE 205 178 19 80 13 ge se pa Chol total HDL PROCAM hommes 3209 ee familiaux diab tes triglyc rides Reynolds 24 558 5 45 102 Age HbA1C si diab te tabac PAS Femmes Chol total HDL C CRPus ATCF Reynolds Age tabac PAS Cholest rol total amp Hommes E Se te Age PAS traitement ant
30. courir une transplantation cardiaque en urgence notion tablie dans une population de 1 215 patients admis pour insuffisance car diaque aigu comparativement 4 autres variables volume d oxy g ne maximum azote ur ique s rique pression art rielle systolique pression capillaire pulmonaire 1 Il s agit donc d un marqueur pronostique et de s v rit de l insuf fisance cardiaque dont l interpr tation doit tre confront e la clinique et aux autres marqueurs en particulier morphologiques et h modynamiques Aide l optimisaton du traitement En 2000 une tude n o z landaise a mis en vidence une r duction significative d un crit re de jugement composite comprenant la mor talit cardiovasculaire le nombre de r hospitalisations et l aggrava tion de l insuffisance cardiaque gr ce un traitement guid par le taux de BNP 11 Depuis de nombreuses quipes se sont mises en qu te du biomarqueur id al qui aurait non seulement la possibilit de porter pr cis ment un diagnostic et de stratifier les patients en fonction de leur pronostic mais aussi la capacit d orienter la prise en charge th rapeutique Le Cardiologue 350 Mars 2012 Biomarqueurs et insuffisance cardiaque en 2012 tat des lieux et perspectives Figure 2 Traitement guid par les biomarqueurs et mortalit toutes causes confondues 1 1 Cette m ta analyse a mis en vidence une r duction significative de la mortalit en
31. e autre nom donn l aire sous la courbe ROC figure 3 F1 En effet pour chaque niveau du marqueur par exemple pour une paisseur intima m dia gt 0 80 mm celui ci pr sente une sensibilit et une sp cificit d tecter le sujet risque d v nement En modifiant le palier la sensibilit et la sp cificit changent La courbe ROC permet d valuer cette volution de sensibilit et sp ci ficit pour chaque palier et l aire sous la courbe ROC ou le c statis tique value la capacit globale de discrimination Si le c statistique est 0 50 le r sultat marqueur est hasardeux quivalent jouer pile ou face Si le c statistique est gal 1 le marqueur est alors parfait c est dire avec une valeur pr dictive n gative et positive 100 Ainsi le plus souvent le coefficient c statistique est estim pour une chelle de risque avec ou sans le nouveau marqueur figure 3 Si le c statistique augmente significativement cela veut dire que l ajout du marqueur aux mod les de risque de base am liore la dis crimination entre les sujets haut et bas risque A l inverse un marqueur peut appara tre tr s attrayant avec un HR et un p formidables mais si le c statistique augmente peu ou pas cela veut dire que le nouveau marqueur n apporte peu ou rien ce que l on savait d j par les chelles de risque Une autre fa on d valuer l IPI XI Jo Cardiologue Les biomar
32. e d couvrir de nombreux m canismes physiopathologiques Le BNP et le NT proBNP sont utilis s largement pour le diagnostic et la stratification pronostique Plusieurs biomarqueurs en cours d valuation sont potentiellement int ressants dans l valuation pronostique des patients et ce de ma ni re compl mentaire aux peptides natriur tiques Leur int gration dans une strat gie th rapeutique afin de guider le traitement de fond de l insuffisance cardiaque ne pourra se faire qu la lumi re d tudes plus grande chelle A l avenir la combinaison de plusieurs biomarqueurs devrait per mettre d optimiser l valuation pronostique et diagnostique ainsi que la prise en charge th rapeutique de ces patients l instar de ce qui est propos dans les syndromes coronaires aigus D XXIII Lo Cardiologue REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1 Biomarkers optimizing treatment guidance in heart failure M B hm amp al Clin Res Cardiol 2011 100 973 81 2 Maisel AS Krishnaswamy P Nowak RM et al Ra pid measurement of B type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure N Engl J Med 2002 347 161 7 31 Januzzi JL Jr Camargo CA Anwaruddin S et al The N terminal Pro BNP investigation of dyspnea in the emergency department PRIDE study Am J Cardiol 2005 95 948 54 4 Kim HN Januzzi JL Jr Biomarkers in the manage ment of heart failure Curr Treat Options Cardiovasc Med 2010 12 519e531
33. ent effectu des catalogues de pro t ines dans des tissus cellules organelles qui ont permis d tablir des cartes du prot ome Ceci a permis un avancement conceptuel refl tant la mesure du prot ome comme un affichage de la fonction cardiaque Au lieu d tudier une mol cule individuelle les techniques omics ont permis d obtenir des donn es importantes int grer n cessitant de nouvelles approches statistiques et math matiques de mod lisation Recherche int gr e en biologie Une pathologie doit tre vue comme le r sultat d une interaction entre une collection de r seaux g nomiques prot omiques m ta bolomiques et environnementaux Cela correspond la recherche VII Po Cardiologue int gr e en biologie Cette recherche peut tre subdivis e en quatre tapes 1 D finir le syst me examiner c est dire l chantillon bio logique analyser et dans l esp ce la plus adapt e la question pos e et l approche technologique utilis e tableau 2 2 identifier les composants du syst me prot ines 1 miR NAs 91 m tabolites 111 3 d terminer comment les composants interagissent entre eux en termes de r seaux 21 4 faire une mod lisation math matique des r seaux dy namiques qui permettra de mieux comprendre la pathologie Ces approches vont donner un contexte biologique une multitude de R F RENCES BIBLIOGRAPHIQUES Les biomarqueurs en cardiologie
34. fs professionnels Epaisseur Intima Nee ae Sujet risque interm diaire lla B oui non d montr ne Tous lla B oul non d montr Sujet a risque interm diaire lla B oul Score Calcique Coronaire Sujet risque faible 6 10 3 gu ng Ilb B oui Classification des grades de recommandations La proc dure est utile et efficace doit tre faite Ia Les donn es ou avis sont contradictoires mais en faveur d un int r t ou efficacit doit tre consid r Ib Les donn es avis sont contradictoires et l int r t b n fice est moins tabli peut tre consid r III Les donn es avis concordent sur l inefficacit ou nocivit ne doit pas tre fait Niveaux de preuve A Donn es issues de nombreux essais randomis s ou m ta analyses B Donn es issues d un seul essai randomis ou des grandes tudes non randomis es C Avis d experts et ou donn es issues de petites tudes tudes r trospectives registres Le Cardiologue 350 Mars 2012 XIII Po Cardiologue de risque Cette approche pragmatique est essentielle pour que les cliniciens aient recours a un marqueur afin de modifier le pronostic pr dit par les marqueurs CV Le tableau 3 illustre les principaux mar queurs de risque ayant r pondu favorablement ou presque ces diff rents crit res Conclusion Les chelles de RCV restent le pilier de la stratification de risque chez les sujets asymptomatiques La pr sence d un lien ha
35. i HTA cholest rol total et HDL IMC on DR re a tabagisme et nb de cig j ATCF non niveau socio conomique AIG ant c dents familaux Figure 1 Pr valence des facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients hospitalis s pour un premier syndrome coronarien n 87 869 hommes 4FDR lt 1 3 FDR OFDR 2 FDR En 1 FDR Diab te HA Cholest rol Tabac D apr s Khot et al JAMA 2008 m L exposition aux facteurs de risque connus est mal valu e puisque le RCV d pend de l intensit du facteur de risque auquel un individu est expos mais galement de la dur e d exposition ce facteur Concernant l intensit si les niveaux de pression art rielle et de cholest rol mie un moment donn sont gradu s dans les chelles de risque ceux du tabagisme ou du diab te ne sont pas pris en compte et ces 2 param tres entrent de mani re binaire pr sent absent dans le mod le de risque Quant la dur e d exposition l ge lui seul ne peut tre un bon reflet et on peut imaginer que X Age LDL C HDL C tabac PAS ATCD IDM fatal non fatal Les biomarqueurs en cardiologie Coronaire fatal ou http hp2010 nhlbihin net atpiii calculator asp usertype prof a lee ere Mortalit coronaire welcome aspx www chdtaskforce com coronary_ mort subite _risk_assessment html IDM AVC revasc coronaire www reynoldsriskscore org IDM AV
36. igure 1 Evolution des caract ristiques analytiques des troponines V 10 99 percentile gt 1 Quantification lt 50 sujet sains Troponine Classique Limite oF d tection percentile Troponine hypersensible du 99 percentile a de l impr cision Plus pr cis aux basses valeurs Tn plus souvent quantifiable Limite d tection 99 percentile Le Cardiologue 350 Mars 2012 Physiopathologie de la lib ration de troponine Dans le cardiomyocyte il existe deux pools de troponine un premier pool cytosolique de troponine libre environ 8 de la troponine totale et un second de troponine li au complexe contractile com plexe actine myosine troponine avec les 3 isoformes de troponines T et C figure 2 En cas d isch mie myocardique la troponine libre cytosolique peut tre lib r e En cas d isch mie intense et ou prolong e la cellule se n crose la troponine libre cytosolique est imm diatement et enti rement lib r e le syst me contractile se dissocie ou est d truit et la troponine complex e est elle aussi lib r e Fait important il existe plusieurs formes de troponines qui sont retrouv es dans la circulation r sultant de l action de diff rentes prot ases Principales causes d l vation de la Tn HS La Tn HS comme les m thodes conventionnelles de dosage est un marqueur de n crose des cardiomyocytes Sa tr s grande sensibilit Figure 2 Lib
37. ission after decompensated heart fai lure Am Coll Cardiol 2004 43 635 41 20 Ilva T Lassus J Siirila Waris K et al Clinical signifi cance of cardiac troponins and T in acute heart failure Eur J Heart Fail 2008 10 772 9 21 Peacock WF 4th De Marco T Fonarow GC et al Car diac troponin and outcome in acute heart failure N Engl J Med 2008 358 2117 26 22 Anand IS Latini R Florea VG et al Creactive protein in heart failure prognostic value and the effect of valsar tan Circulation 2005 112 1428 34 23 Hare JM Mangal B Brown J et al Impact of oxypu rinol in patients with symptomatic heart failure Results of the OPT CHF study J AmColl Cardiol 2008 51 2301 9 en cardiologie _ 24 Ronco C Haapio M House AA et al Cardiorenal syndrome J Am Coll Cardiol 2008 52 1527 39 25 Gheorghiade M Rossi JS Cotts W et al Characteri zation and prognostic value of persistent hyponatremia in patients with severe heart failure in the ESCAPE Trial Arch Intern Med 2007 167 1998 2005 26 Groenveld HF Januzzi JL Damman K et al Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and meta analysis AM Coll Cardiol 2008 52 818 27 27 Maisel A Mueller C Nowak R et al Mid region pro hormone markers for diagnosis and prognosis in acute dyspnea results trom the BACH Biomarkers in Acute Heart Failure trial J Am Coll Cardiol 2010 55 2062 76 28 Januzzi JL Peacock F Maisel A
38. mer le diagnostic d IDM L l vation de Tn HS chez ce m me patient signifie qu il est par comparaison un patient sans l vation de Tn HS haut risque d v nements cardiaques lors du suivi en l absence de prise en charge ad quate L application clinique prin cipale est donc l orientation des patients vus en urgence et suspects de SCA La figure 3 illustre les nouvelles modalit s potentielles d uti lisation de la TnT HS Les unit s de dosages les valeurs seuils et les d lais pour r p ter les dosages ne sont plus les m mes Motivations d un tel changement au profit de la Tn HS Le d veloppement de la Tn HS est motiv par plusieurs raisons la premi re est la n cessit de pouvoir mesurer avec fiabilit les faibles concentrations comme le sugg rent les plus r centes re commandations sur la prise en charge des SCA ST Le seuil dia gnostique de l IDM est la valeur de la concentration de troponine au 99 percentile observ e dans une population de r f rence dite saine avec une impr cision totale qui doit tre inf rieure 10 CV lt 10 figure 1 Ces deux conditions n taient pas r alisables avec les m thodes de dosage conventionnelles de troponine car le CV tait sup rieur 10 au 99 percentile figure 1 un CV de 10 tait obtenu pour des concentrations sup rieures au 99 percentile La deuxi me raison est le souci permanent d am lioration des ou tils existants par les industriels
39. ndues de 30 lorsque les patients b n ficiaient d un traitement guid par le BNP ou le NT proBNP figure 2 11 A ce jour il semblerait qu un tel traitement ne soit envisageable que dans une population de patients relativement jeunes L tude BATTLES CARRED incluant 364 patients ambulatoires a montr une sup riorit du traitement guid par le taux de NT proBNP comparativement a un traitement guid par l examen clinique seul seulement chez les patients Le Cardiologue 350 Mars 2012 HR 0 62 0 45 0 84 Hazard Ratio de moins de 75 ans L tude TIME CHF qui a indus 499 patients ambulatoires a conclu l absence de sup riorit en termes de b n fice clinique du traitement guid par le taux de NT proBNP tous ages confondus N anmoins les patients g s de 60 75 ans avaient un b n fice significatif sur la survie sans hospitalisation 7 Cette diff rence serait li e un usage insuffisant des traitements de l insuffisance cardiaque chez les patients g s au manque relatif de moyens th rapeutiques efficaces dans l insuffisance cardiaque fraction d jection pr serv e dont l incidence est plus lev e dans cette classe d ge et un taux physiologiquement plus lev de peptides natriur tiques partir d un certain ge l 1 A l avenir il serait envisageable de mettre en place des dispositifs de mesure ambulatoire du taux de peptides natriur tiques afin d va luer l efficacit du
40. nine et T Kinase de la chaine l g re de la myosine H FABP Heart type Fatty Acid Binding Protein prot ine li e aux acides gras CK MB Fraction MB de la cr atine kinase BNP et NT proBNP MR proADM fraction moyenne de l adr nomedulline ST2 Chromogranine Galectine 3 Ost oprot g rine GDF 15 Souffrance myocytaire Stress myocytaire Nouveaux biomarqueurs commandation europ enne ou am ricaine ne pr conise l usage des peptides natriur tiques comme un moyen de guider le traitement Biomarqueurs d agression myocardique la troponine Seules les troponines T et ont t valu es comme biomarqueurs dans l insuffisance cardiaque Le m canisme de l l vation de la troponine dans l insuffisance cardiaque est mal connu Une n crose myocardique minima pour rait tre le r sultat d une augmentation du stress pari tal d une baisse de la perfusion et donc de l oxyg nation myocardique et XXII Les biomarqueurs en cardiologie d une ventuelle insuffisance r nale associ e Les r sultats de nom breuses tudes concordent pour retenir la troponine comme un marqueur pronostique fiable 2 Son l vation lors d une pouss e d insuffisance cardiaque est associ e une mortalit intrahospita li re plus importante gt Elle est galement associ e une pression art rielle systolique et une fraction d jection ventriculaire gauche plus basses l admission 11 A ce jour il n e
41. oPlavin n est pas recommand chez enfant et l adolescent de moins de 18 ans Chez l insuffisant r nal DuoPlavin doit tre utilis avec prudence chez les patients pr sentant une insuffisance r nale l g re mod r e e Chez l insuffisant h patique DuoPlavin doit tre utilis avec prudence chez les patients pr sentant une insuffisance h patique mod r e susceptible d entra ner une diathese h morragique MODE D ADMINISTRATION Voie orale Ce m dicament peut tre administr au cours ou en dehors des repas CONTRE INDICATIONS e Hypersensibilit aux substances actives ou l un des excipients Insuffisance h patique s v re Lesion h morragique volutive telle qu un ulcere gastroduod nal ou une h morragie intracranienne Hypersensibilit aux anti inflammatoires non st roidiens AINS et syndrome associant asthme rhinite et polypes nasaux Insuffisance r nale severe e Troisi me trimestre de la grossesse MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D EMPLOI INTERACTIONS GROSSESSE ET ALLAITEMENT CONDUITE DES VEHICULES ET UTILISATION DES MACHINES EFFETS INDESIRABLES SURDOSAGE PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Classe pharmacoth rapeutique inhibiteurs de l agregation plaquettaire l exclusion de l h parine code ATC BO1AC30 Liste I AMM ET PRIX 34009 382 063 7 1 EU 1 10 619 015 30 comprim s pellicul s sous plaquettes thermoform es 31 04 euros Remb S c Soc 65 340
42. oies de recherche et de validation Gardons l esprit la triade indis pensable la validation d un biomarqueur sa facilit de mesure l apport d une informa tion additionnelle la situation connue et son impact sur la prise en charge des patients On comprend aussit t la large diffusion de biomarqueurs tels que la troponine et la BNP alors que plusieurs dizaines d autres biomarqueurs semblent prometteurs mais n ont pas encore fait ce triple saut n cessaire pour atterrir dans le domaine clinique Dans cette monographie 2 articles plut t fondamentaux permettront au clinicien de mieux d coder la litt rature foisonnante sur la recherche et validation des biomarqueurs Les 2 autres plus cliniques font le point pratique dans 2 situations cliniques courantes Bonne lecture DITEUR CARDIOLOGUE PRESSE 13 rue Niepce 75014 Paris T l 01 45 43 70 76 Fax 01 45 43 08 10 ah neo not Les biomarqueurs Site web www cardionews com 47 rue d GLS 75010 Paris IV IX XV XIX ti pp la loi du 11 mars 1993 il est a de reproduire int gralement ou partiellement la pr sente publication sans autorisation de l diteur ou droits de reproduction vers s celui ci Sommaire en cardiologie Editorial Au c ur des biomarqueurs en 2012 Pr Victor Aboyans Limoges La prot omique pour les non initi s Dr Florence Pinet Lille Principes de l valuation des biomarqueurs du risque cardiovasculai
43. omarqueur sera un indicateur d un pro cessus biologique normal d un processus pathologique ou d une r ponse pharmacologique une intervention th rapeutique L objectif d un biomarqueur est d am liorer la prise en charge d une pathologie donn e pr dire son risque de survenue la d pister pr cocement la diagnostiquer pr cis ment pr dire son pronostic et la r ponse au traitement surveiller son volution et l efficacit du trai tement Les biomarqueurs cardiovasculaires sont principalement obtenus partir de pr l vements sanguins et sont donc consid r s comme des biomarqueurs circulants Par rapport aux strat gies classiques focalis es sur un g ne un ARN ou une prot ine partir d une hypoth se issue de la litt ra ture le d veloppement d approches globales sans a priori permet Le Cardiologue 350 Mars 2012 la recherche de nouveaux biomarqueurs associ s aux pathologies cardiovasculaires Les nouvelles technologies d approche globale correspondent l re des omics et permettent une approche non biais e pour caract riser les variations d expression des g nes g nomique des ARNs et miARNs transcriptomique des prot ines et de leurs modifications post traductionnelles prot omique et des m tabolites m tabo lomique figure 1A associ s une pathologie Ces approches ont donn norm ment de nouvelles donn es qu il est n cessaire d ana lyser dans le cadre d une d marche
44. on de l extr mit N terminale r gulation de l interaction proteines ADN histones M thylation Lys R gulation de l expression g nique Acylation myristoylation ly N term ee De i l enr op i a Localisation cellulaire ancrage la membrane m diateur d interaction S acylation Cys Ser SU EN N e al R versible r gulation cellulaire QUE Sr S cr tion signalisation et reconnaissance cellule cellule O GleNAC Ser Thr es cme Hydroxylation Pro Stabilit de la prot ine interaction prot ine ligand Sulfatation l Tyr _ Modulation des interactions prot ine prot ine et prot ine ligand Ponts disulfures Cys Liaison intra et inter mol culaire stabilit de la prot ine Ubiquitination Lys Signal de d gradation de la prot ine Nitration Tyr Dommage oxydatif lors de l inflammation VI Le Cardiologue 350 Mars 2012 Figure 1B Evolution de la r gulation chez les eucaryotes La prot omique pour les non initi s ci CE CT t La biologie int gr e va permettre de comprendre les relations existant entre diff rents r seaux de r gulation obtenus partir de donn es du g nome du transcriptome du prot ome et du m tabolome Ces nouvelles approches de mod lisation devraient permettre une meilleure compr hension du ph notype li une maladie ou un tat sain Associ e l utilisation de marqueurs fluorescents sp cifiques cette technique permet l analyse des prot ines phosphoryl es e
45. phie ventriculaire gauche l ECG l index de pression systolique ou la rigidit art rielle Si premi re vue grand nombre d tudes d montrent le caract re utile de ces marqueurs pour identifier le RCV il est important que ces marqueurs passent favorablement travers des crit res de validation de mieux en mieux standardis s Marqueurs de risque principes g n raux Un nouveau marqueur doit avoir un lien statistique avec le RCV et que ce lien soit ind pendant des facteurs de risque classique et d autres marqueurs plus faible co t Ce lien est traditionnellement pr sent par le rapport de c te de risque mieux connu sous le terme anglais hazard ratio HR et le p du test statistique Ce niveau de preuve reste insuffisant car si le marqueur est capable de distinguer deux groupes d individus risque in gal c est plut t l information pronostique incr mentielle IPI qui doit tre valu e c est dire en quoi ce marqueur am liore la stratification de risque classiquement r alis e par les chelles de risque classiques Pour ce faire 2 param tres sont g n ralement valu s Le premier la calibration permet de voir dans une population si le marqueur stratifie bien les diff rents groupes risque figure 2 Le deuxi me la discrimination est la qualit d un marqueur correctement pr dire le risque de chaque individu Ce dernier est valu par le coef ficient c statistiqu
46. queurs en cardiologie _ Figure 2 Exemple d information pronostique incr mentielle IPI de la plaque carotidienne et de la vasor activit endoth liale au score de Framingham Dans les 2 cas l ajout du marqueur augmente significativement l aire sous la courbe c statistique notamment pour le test de vasor acivit endoth liale passant de 0 66 0 78 Homme M Pr dit Observe M Pr dit Observe 10 Framingham Bonne calibration des 2 scores m me si le risque est sur valu par les scores chez les hommes D apr s de la Iglesia et al Figure 3 Exemple d information pronostique incr mentielle IPI de la plaque carotidienne et de la vasor activit endoth liale au score de Framingham Dans les 2 cas l ajout du marqueur augmente signi ficativement l aire sous la courbe c statistique notamment pour le test de vasor acivit endoth liale passant de 0 66 0 78 Sensibilit FRS AUC 0 66 FRS plaque carotidienne AUC 0 72 p 0 008 vs FRS FRS FMD lt 4 75 AUC 0 78 p 0 007 vs FRS 0 0 2 0 4 0 6 5 0 Sn rificit AUC Aire sous la courbe FRS Score de Framingham FMD Vasor activit endoth liale flux d pendante D apr s Lau et al 2007 XII est d valuer l index net de reclassification NRI en anglais notam ment des sujets a risque interm diaire Figure 4 V1 Ainsi on peut estimer la proportion de sujets correctement strati
47. re Pr Victor Aboyans Limoges Troponine hypersensible Tn HS principe et mode d emploi Dr Christophe Meune Pr Jean Philippe Collet Paris Biomarqueurs et insuffisance cardiaque en 2012 Etat des lieux et perspectives Drs Dimitri Arangalage St phane Ederhy Catherine Meuleman Nabila Haddour Guillaume Fleury Saroumadi Adavane Franck Boccara Pr Ariel Cohen Paris Le Cardiologue 350 Mars 2012 La prot omique pour les non inities Dr F Pinet e _ La d couverte de biomarqueurs est importante pour tablir de nouveaux m canismes 2 physiopathologiques et de nouvelles cibles th rapeutiques Le d veloppement d approches globales g n tique transcriptomique prot omique et m tabolomique permet par une approche non biais e de caract riser les variations d expression des g nes des ARNs des miARNs des prot ines et des m tabolites associ es a une pathologie Les techniques Omics apportent des donn es importantes int grer n cessitant de nouvelles approches statistiques et math matiques de mod lisation pour une compr hension de la pathologie Cette d marche int gr e a mis en vidence des r seaux biologiques interagissant de mani re dynamique correspondant une pathologie QT iomarqueur prot omique plasma phosphorylation r seau L d couverte de biomarqueurs est importante pour tablir de nouveaux m canismes physiopathologiques et de nouvelles cibles th rapeutiques Un bi
48. rofil volutif qui fera la diff rence voire une exploration non invasive comme l IRM myocardique XVII Jo Cardiologue Les biomarqueurs en cardiologie _ Figure 5 Profil volutif du dosage de la troponine en fonction de l tiologie sous jacente Angor instable autre Cardiaque Non cardiaque En cas de tr s faible l vation il s agit tr s probablement d une affection chronique Particularit s li es au terrain Il n existe pas actuellement de donn es sp cifiques chez le sujet g Ces patients sont souvent polypathologiques et il est vraisemblable que la majorit d entre eux pr sente des concentrations de troponine d tectables mais faiblement augment es Un effort de nos coll gues biologistes pour avoir un panel de vraies valeurs de r f rences chez le sujet sain qui correspondent aux patients que nous voyons est indispensable En effet l interpr tation du dosage de la Tn HS par le clinicien qui prend en charge le patient d pend de la valeur de ce 99 percentille obtenue chez le sujet sain l insuffisance r nale modifie l analyse des concentrations de tropo R F RENCES BIBLIOGRAPHIQUES Em Dosage de la TnT HS l admission EM Evolution du taux entre HO et H3 Angor Cardiaque Non instable autre cardiaque nine Ceci a d j t retrouv avec les m thodes de dosage conven tionnelles et il n existe pour l instant aucune donn e sp cifique En conclusion La m thode de dosage hype
49. rsensible de la Tn HS permet la mesure de concentrations tr s faibles de Tn qui devient d tectable chez une majorit de patients Elle doit s interpr ter en fonction de l indication et de fa on quantitative Fait important l l vation de Tn aussi faible soit elle conserve une importance pronostique long terme II faut apprendre vivre avec car il s agit d une r volution impos e la Tn HS est livr e de fa on syst matique avec les nouveaux automates Les deux enjeux de terrain pour le cardiologue clinicien seront le p riop ratoire et la gestion des traitements antithrombotiques agres sifs chez les patients les plus fragiles risque de saignement I 1 Hickman PE Potter JM Aroney C Koerbin G Southcott E Wu AH et al Cardiac troponin may be released by ischemia alone without necrosis Clin ChimActa 2010 41 1 5 6 3 18 23 2 Omland T de Lemos JA Sabatine MS Christophi CA Rice MM Jablonski KA et al A sensitive cardiac troponin T assay in stable coronary artery disease N Engl J Med 2009 361 26 2538 47 XVIII 3 Zuily S Chenevier Gobeaux C Claessens YE Wa hbi K Weber S Meune C High diagnostic performance of a high sensitivity cardiac troponin T assay in patients with suspected acute coronary syndrome nt J Cardiol 2011 146 1 115 6 4 Meune C Balmelli C Twerenbold R Reichlin T Reiter M Haaf P et al Patients with acute coronary syn drome and normal high sensitivity troponin Am J Med
50. se en charge est le moins clair A l avenir avec la validation d autres marqueurs des es sais comparatifs seront n cessaires afin de savoir quel marqueur ou combinaison et quelle strat gie am lioreront in fine le pronostic CV des sujets asymptomatiques par une meilleure identification du sujet risque D ker from area under the ROC curve to reclassification and beyond Stat Med 2008 27 157 72 71 Greenland P Alpert JS Beller GA Benjamin EJ Budoff MJ Fayad ZA Foster E Hlatky MA Hodgson JM Kushner FG Lauer MS Shaw LJ Smith SC Jr Taylor AJ Weintraub tors associated with myocardial infarction in 52 countries the Interheart study case control study Lancet 2004 364 937 52 31 Murabito JM Nam BH D Agostino RB Sr et al Accura cy of offspring reports of parental cardiovascular disease XIV 5 Lau KK et al Incremental predictive value of vascular assessments combined with the Framingham Risk Score for prediction of coronary events in subjects of low inter mediate risk Postgrad Med J 2008 84 153 7 6 Pencina MJ D Agostino RB Sr D Agostino RB Jr Vasan RS Evaluating the added predictive ability of a new mar WS Wenger NK Jacobs AK 2010 ACCF AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults a report of the american college of cardiology foundation american heart association task force on practice guide lines Circulation 2010 Dec 21 122 25 e584 636 Le Cardiolog
51. ssibles en routine sont insuffisamment utilis s malgr leur pertinence pronostique Perspectives Biomarqueurs mergents De nombreux biomarqueurs prometteurs sont actuellement en cours d valuation et pourraient tre d un apport consid rable en compl ment des peptides natriur tiques MR proADM midregional proadrenomedullin fraction moyenne de l adr nomedulline est une hormone ayant une activit vasodilata trice et potentiellement hypotensive dont le taux est augment en Le Cardiologue 350 Mars 2012 Biomarqueurs et insuffisance cardiaque en 2012 tat des lieux et perspectives cas d insuffisance cardiaque Sa sup riorit par rapport aux peptides natriur tiques pour pr dire le devenir des patients 90 jours a t r cemment rapport e 2 1 Le ST2 soluble toll like receptor 2 fait partie de la famille des r cep teurs de l interleukine 1 Secr t en r ponse a l tirement des myo cytes son taux plasmatique est corr l la s v rit de l insuffisance cardiaque et est un facteur pr dictif de la mortalit 1 an 1 La my lop roxydase enzyme d origine leucocytaire a montr sa su p riorit par rapport au NT proBNP et la CRP pour d pister les dysfonctions ventriculaires gauches La NGAL Neutrophil gelatinase associated lipocalin est une glyco prot ine s cr t e par les cellules tubulaires du rein en r ponse a l inflammation et la souffrance r nale Son l vation pr
52. t a permis r cemment de mettre en vidence une diminution de la phospho rylation sur la serine 208 de la troponine T dans un mod le exp rimental d insuffisance cardiaque chez l animal qui a t ensuite valid chez l homme Une technique compl mentaire est l ana lyse en SELDI TOF qui est bas e sur la combinaison de la chromato Tableau 2 Echantillons analysables en prot omique pour les mala dies cardiovasculaires Esp ces Echantillons biologiques Homosapiens Rongeurs Tissu cardiaque Se Cellules Cardiomyocyte Cellules musculaires lisses Cellules endoth liales OoOo Organelles E Mitochondries Es Sarcom re re Fluides biologiques ns S rum EE Plasma Urine Le Cardiologue 350 Mars 2012 graphie par r tention sur des puces prot ines et la spectrom trie de masse R cemment les chantillons de plasma de la cohorte prospective de patients suivis pour le remodelage du ventricule gauche apr s infarctus du myocarde ont t analys s en SELDI TOF pour s lec tionner des biomarqueurs circulants qui pourraient tre associ s au remodelage ventriculaire gauche postinfarctus 7 R cemment il a t mis en place une approche int grant la d couverte et la v rifica tion de biomarqueurs plasmatiques des maladies cardiovasculaires utilisant les techniques de spectrom trie de masse quantitative haut d bit La prot omique a traditionnellem
53. uche l chographie serait stricto sensu un biomarqueur Cependant dans le langage courant notamment en cardiologie les biomarqueurs correspondent des mol cules circulantes sanguines indica trices d un tat cardiovasculaire Recherch s d abord pour leur caract re diagnostique les biomarqueurs sont aujourd hui de plus en plus utilis s pour l valuation pronostique Uti lis s dans les essais th rapeutiques ils permettent de mieux comprendre les m canismes physiopathologiques et peuvent m me tre utilis s en tant que crit re d inclusion ou de jugement Je prends pour simple exemple l essai JUPITER incluant des sujets selon leur taux de CRP pour l valuation d une statine ou l essai TRITON TIMI 38 utilisant la d fini tion universelle de l infarctus ayant recours la troponine pour comparer l efficacit de 2 antiplaquettaires Les proteomics et autres omics permettent un progr s fulgurant dans la d termi nation de biomarqueurs ou profils de biomarqueurs utiles pour mieux comprendre la physiopathologie et mieux d tecter la maladie et en stratifier le risque Un grand nombre de candidats sont dans les starting blocks pour des situations cliniques diverses insuffi sance cardiaque maladie coronaire art riopathie des membres dissection aortique etc rendant leur num ration impossible Cette monographie a pour objectif de donner au cardiologue clinicien quelques cl s pour mieux comprendre les v
54. ude r cente sugg re m me la possibilit de raccour cir plus encore ce d lai 2 h F1 Concentrations de TnT HS retrouv es dans diverses circonstances pathologiques et cons quences pour le clinicien Plusieurs tudes ont rapport des l vations possibles de Tn HS au cours des SCA mais aussi des douleurs thoraciques d origine car diaque mais non coronaire Fait important le profil volutif diff re selon les affections comme l illustre la figure 5 La concentration de Tn HS ne peut donc plus et ne doit plus s interpr ter de fa on dichotomique positive ou n gative II faut maintenant s parer les concentrations d tectables mais inf rieures au 99 per centile des l vations mod r es et des l vations plus importantes En cas d l vation mod r e de nombreuses affections peuvent tre incrimin es L indication du dosage est capitale car elle seule permet d orienter le diagnostic vers l une de ces affections La r p tition du dosage 3 heures permet d augmenter la sp cificit de la m thode En cas d l vation importante entre les 2 recueils le diagnostic d IDM est tr s probable En cas d atteinte non coronarienne ou non cardiaque la cin tique est le plus souvent plate En cas d l vation importante cette situation est souvent paradoxa lement plus facile car le diagnostic est le plus souvent celui d IDM D autres affections sont n anmoins possibles myocardite C est alors le p
55. ue 350 Mars 2012 Troponine hypersensible Tn HS principe et mode d emploi Dr Christophe Meune Pr Jean Philippe Collet Paris aura fallu plus de 25 ans pour passer d un marqueur cardiaque non sensible et non sp cifique la cr atine phosphokinase ou CPK a des marqueurs a la fois sensibles et sp cifiques les troponines et T Depuis en 10 ans seulement les cliniciens ont vu ces tro ponines s imposer comme le gold standard des marqueurs de l is ch mie myocardique occuper une place centrale dans le diagnostic d infarctus du myocarde IDM tre recommand es par toutes les soci t s savantes puis tre remplac es par les troponines dites de haute sensibilit Quelques points importants m ritent d tre pr cis s d embl e E les troponines HS ultra sensibles de haute sensibilit ont comme d finition de permettre de mesurer le 99 percentile avec une impr cision de moins de 10 En aucun cas il ne s agit d un nouveau marqueur le biologiste mesure toujours une concentration de troponine figure 1 m Cette nouvelle m thode de dosage permet de mesurer des concen trations environ 10 fois plus faibles que pr c demment E Cette nouvelle m thode de dosage est plus sensible que les m thodes dites classiques et la Tn HS est toujours cardiosp cifique m Les indications de dosage de Tn HS sont similaires pour l instant aux indications des dosages de Troponine conventionnelles F
56. ut risque Y 100 d l vation VPP IDM 100 Serial sampling timing 6h gt l vation gt cut off TnT 4th G 10 revanche la TnT HS tant beaucoup plus sensible que les m thodes conventionnelles il n existe pas de corr lation entre les faibles concentrations de troponine T et les concentrations de TnT HS figure 4 R gles de bonne pratique clinique La premi re r gle est le respect strict de l indication En effet la Tn HS s l ve en cas de souffrance cardiaque av r e ceci inclut bien s r l ath rothrombose coronaire mais la Tn HS n est pas sp cifique d ath rothrombose coronaire Si le clinicien veut b n ficier d un outil performant la fois sensible mais aussi sp cifique le dosage doit tre effectu pour r pondre une question dans une indication valid e Figure 4 Mesure des concentrations de troponine T conventionnelle et de TnT HS dans une cohorte de patients suspects de SCA origine cohorte personnelle CM Tn Ths pg mL 1 Tn T ng mL Le Cardiologue 350 Mars 2012 boo P 30 La deuxi me r gle concerne la r p tition des examens En effet plu sieurs tudes ont d montr que la mesure de TnT HS par exemple permettait de d tecter l IDM d s les premi res heures apr s l isch mie myocardique En cas de concentration faible lt 99 percentile un d lai de 3 heures est suffisant avent la r p tition du dosage figure 3 Une t
57. xiste pas d tude fiable valuant le r le diagnostique et th rapeutique de la troponine dans l insuffisance cardiaque Biomarqueurs de la r ponse inflammatoire Les cascades de l inflammation et le syst me immunitaire ont un r le important dans la pathog n se de la maladie L l vation du taux de CRP est proportionnelle l importance des sympt mes et est associ e un pronostic p joratif 22 Une des pistes actuelles de r flexion porte sur la possibilit d identifier les pa tients qui pourraient b n ficier de traitements anti inflammatoires L acide urique est galement un marqueur de mauvais pronostic et en cas de taux plasmatique lev un traitement hypo uric miant semble avoir un b n fice clinique gt gt Bien que l int r t pronostique des biomarqueurs de l inflammation soit reconnu leur r le th rapeutique para t limit et ne concerne pas la pratique courante ou l orientation diagnostique hors tiologie ou th rapeutique Biomarqueurs de retentissement d organes L l vation de la cr atinin mie est un facteur de risque ind pendant de mortalit de prolongement de la dur e d hospitalisation et de r hospitalisation L hyponatr mie est associ e une mortalit plus importante l 1 La diminution du taux d h moglobine ainsi que l augmentation de l indice de distribution des globules rouges sont des marqueurs pro nostiques puissants 1 Ces biomarqueurs bien que facilement acce
58. zard ra tio statistiquement significatif entre un marqueur de risque CV et le marqueur propos n est que la premi re tape de sa validation et d autres analyses le plus souvent dans de nouvelles cohortes sont n cessaires afin de valider l utilit d un marqueur de risque en R F RENCES BIBLIOGRAPHIQUES 11 Khot UN Khot MB Bajzer CT Sapp SK Ohman EM Brener SJ Ellis SG Lincoff AM Topol EJ Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease JAMA 2003 Aug 20 290 7 898 904 2 Yusuf S et al Effect of potentially modifiable risk fac 2004 140 434 40 history the Framingham Offspring Study Ann Intern Med 4 De la Iglesia B et al Performance of the ASSIGN car diovascular disease risk score on a UK cohort of patients from general practice Heart 2011 97 491 9 Les biomarqueurs en cardiologie _ pratique clinique Le dosage de la CRP ultrasensible la microalbu minurie la mesure de l index de pression systolique IPS et celle de l paisseur intima m dia carotidien sont les marqueurs de risque les plus disponibles et valid s pouvant tre raisonnablement uti lis s m me si les donn es concernant des essais ayant recours ces marqueurs sont rares Moins disponible et plus co teux le score calcique coronaire CAC est aussi un marqueur de risque fortement discriminant Ces marqueurs ont pour la plupart un int r t chez les sujets risque interm diaire o le type de pri
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